심근경색에서 혈관신생과 섬유증

인테그린은 세포간 접착 및 신호 전달을 담당하는 분자 그룹입니다. 이들은 18개의 서로 다른 α 및 β 서브유닛으로 구성된 헤테로다이머 수용체의 수퍼패밀리를 포함합니다. 조합하여 이들은 다양한 생리학적 및 병태생리학적 기능을 가진 24개의 상이한 수용체 아형을 생성할 수 있습니다[Takada et al, 2007]. αvβ3 수용체는 성숙한 내피 세포에서 낮은 수준으로 발견되는 인테그린이지만 활발히 성장하는 혈관의 내피 세포에서는 현저하게 상향 조절됩니다. 이전에는 비트로넥틴 수용체로 알려져 있었지만 이후에 피브리노겐, 피브로넥틴, 라미닌, 트롬보스폰딘, 폰 빌레브란트 인자 및 특정 콜라겐 아형을 비롯한 많은 다른 리간드에 결합하는 것으로 밝혀졌습니다. 이러한 특징은 αvβ5 인테그린 수용체에서도 볼 수 있으며 두 수용체 모두 이러한 리간드에 존재하는 아르기닌-글리신-아스파르테이트(RGD) 모티프를 인식합니다.

1.1.2 심혈관 질환에서 αvβ3 및 αvβ5 인테그린의 역할

αvβ3 및 αvβ5 수용체의 발현은 다수의 질병 상태에서 상향 조절되며 이는 종양 성장 및 전이와 관련된 혈관신생에서 특히 잘 특징지어진다[Friedlander et al, 1995; 브룩스 등, 1994]. 그러나, 심근경색, 죽상동맥경화증, 재협착증, 대동맥 협착증 및 동맥류 질환을 포함하는 심혈관 질환에서 상대적으로 연구되지 않은 많은 잠재적인 역할이 이 인테그린 경로에 있습니다.

1.1.2.1 심근경색

심근경색 후, 혈관신생 및 섬유증이 뒤따르는 강렬한 염증 반응이 있다. 이 치유 및 보상 시간 동안 효율적인 심근 치유를 조율하기 위해 인테그린의 조절이 표시됩니다. αvβ3 및 αvβ5 인테그린 수용체의 경우, 이는 리간드 결합 특성을 고려할 때 혈관신생 및 섬유증을 모두 반영합니다[van den Borne et al, 2008; 히구치 외, 2008]. 이것은 경색 및 경색 주위 영역에서 초기 및 지연된 좌심실 리모델링의 중심에 있습니다. 초기 단계는 αvβ3 및 αvβ5 수용체가 상향 조절되고 새롭게 형성되는 혈관 내의 활성화된 내피 세포에서 발현되는 조직 관류 및 혈관 완전성을 회복하기 위한 혈관신생에 의해 지배됩니다[Higuchi et al, 2008]. 후속 심근 치유 및 리모델링과 함께, 섬유모세포의 활성화 및 근섬유모세포로의 분화는 αvβ3 및 αvβ5 수용체 상호작용을 필요로 하고 섬유증 발달의 중심이다[van den Borne et al, 2008]. 부적응성 섬유성 반응 및 불리한 좌심실 리모델링은 심근경색 후 심부전 발생의 기초가 될 수 있습니다. 이러한 과정과 경로는 또한 대동맥 협착증과 관련된 좌심실 비대와 같은 다른 조건에서 심근 섬유증의 발달에 역할을 할 수 있습니다[Dweck et al, 2011].

1.1.2.2 죽상동맥경화증 및 재협착증

죽상경화증의 발달은 동맥벽에서 산화된 지질, 염증 세포 침윤 및 평활근 세포 이동의 복잡한 상호 작용으로 인해 발생합니다. 죽상동맥경화반은 일단 형성되면 진행되고 파열되어 급성 심근경색 및 뇌졸중의 임상적 징후로 이어질 수 있습니다. 플라크 파열과 관련된 특징에는 얇은 섬유질 캡, 지질이 풍부한 웅덩이 및 플라크내 출혈이 포함됩니다. 실제로, 플라크 파열은 특히 플라크 신생혈관형성 및 혈관-내피 성장 인자 발현과 관련이 있으며[Hiyama et al, 2010] 이는 불안정성이 혈관신생에 의해 유도될 수 있음을 시사합니다. 따라서, αvβ3 및 αvβ5 수용체의 상향 조절은 [Maile et al, 2010], 플라크 취약성에 대한 새로운 마커 및 잠재적인 치료 표적을 나타낼 수 있습니다.

경피적 관상 동맥 개입 후 신생 내막 증식 및 재협착 과정은 혈관 평활근 세포의 모집을 포함합니다. 이 과정은 또한 αvβ3 및 αvβ5 수용체 모두에 의존하며 재협착증 억제를 위한 잠재적인 표적이기도 합니다[Kokubo et al, 2007].

1.1.3 플루시클라타이드

Fluciclatide는 양전자 방출 단층 촬영으로 종양 혈관 신생을 감지하기 위해 최근에 18F-radiotracer로 개발된 RGD 함유 고리형 펩티드입니다. 이는 αIIbβ3 수용체(EC50 281 nM)와의 최소 교차 반응성으로 각각 11.1 및 0.1 nM의 친화도(EC50)를 갖는 αvβ3 및 αvβ5 수용체에 대해 매우 선택적입니다. 전임상 종양 연구는 18F-플루시클라타이드가 교모세포종에 의해 흡수되고 이것이 항혈관신생 티로신 키나제 억제제인 ​​수니티닙에 의해 억제됨을 입증하여 혈관신생 영역에 대한 플루시클라타이드의 특이성을 확인했습니다. 1상 임상 시험에서 평가되었으며 안전하고 내약성이 우수한 것으로 밝혀졌습니다.

1.1.4 목표

지금까지 αvβ3 및 αvβ5 인테그린 수용체를 표적으로 하는 방사성 추적자의 적용을 조사하는 많은 전임상 연구가 있었습니다. 이러한 추적자의 임상적 적용은 종양 내에서 혈관신생을 평가하는 방법으로서 종양학에 크게 제한되었습니다. 여기에서 우리는 두 가지 주요 심혈관 질환 영역에서 혈관 신생 및 섬유증을 평가하기 위해 αvβ3 및 αvβ5 수용체 방사성 추적자, 18F-플루시클라타이드의 역할을 탐구하고자 합니다. 구체적으로 최근 심근경색 환자에서 심근혈관신생 및 리모델링을 평가하고자 한다. 우리는 이 환자 그룹이 공존하는 대동맥 죽종을 가질 것으로 예상하고 이것은 죽상경화증에서 추적자 섭취에 대한 기회 평가를 제공할 것입니다. αvβ3 및 αvβ5 인테그린 수용체 발현이 특정 질병 과정에 특정한지 여부를 결정하기 위해 다양한 심혈관 상태를 평가하는 것이 중요하다고 생각합니다. 성공한다면 이러한 예비 데이터는 특정 질병 영역과 새로운 치료 개입에 대한 보다 자세한 탐색을 허용할 것입니다. 현재, 플루시클라타이드는 임상적 사용에 대해 허가 또는 승인되지 않았으며 대동맥 협착증의 병태생리학을 탐색하기 위한 조사 약제로 여기에서 사용되고 있습니다.

1.2 원래의 가설

우리는 18F-플루시클라타이드가 2개의 주요 심혈관 질환 영역인 급성 심근 경색 및 대동맥 죽상동맥경화증에서 사람의 생체 내 αvβ3 및 αvβ5 인테그린 수용체의 발현을 확인할 수 있다고 가정합니다. 구체적으로, 우리는 18F-플루시클라타이드가 다음을 수행할 것이라고 가정합니다.

1. 회복 초기 단계(1-3주)에 심근 경색 부위 내에서 선택적인 흡수를 입증합니다.
2. 후기 회복기(6-12주)에 상당한 심근 경색이 있는 환자의 경색 및 원격 영역 모두에 결합합니다.
3. 대동맥 죽상경화판으로 흡수됩니다.

6 평가

6.1 급성 심근 경색에 따른 혈관신생 및 섬유화

급성 심근 경색 후, 경색된 심근 내에서 섬유증의 발달과 관련된 지연된 발현 이외에 초기에 혈관신생 및 혈관 완전성 및 조직 관류의 회복을 조절하는 것을 돕는 αvβ3 및 αvβ5 수용체의 강력한 상향 조절이 있습니다. 따라서 우리는 급성 심근 경색 후 2주 및 9주 후에 환자를 평가할 것입니다. 이 집단에서 혈관신생이나 섬유화의 직접적인 조직학적 확인을 수행하는 것이 불가능하기 때문에 우리는 이러한 결과를 만성 관상동맥 폐색으로 인한 측부 관상혈류가 있는 환자와 확립되고 안정적인 심근의 심장 자기 공명 영상과 비교할 것입니다. 섬유증.

6.1.1 학습 일정

급성 심근 경색 후 14±7일 및 63±7일에 30명의 환자가 혈액 샘플링 및 양전자 방출 및 18F-플루시클라티드로 컴퓨터 단층 촬영 스캔을 받게 됩니다. 18F-플루시클라타이드 주사 후, 환자는 혈역학적 매개변수 관찰을 포함하는 표준 임상 접근법을 사용하여 모니터링될 것이며, 이것은 출발할 때까지 연구 방문 내내 계속될 것입니다. 그들은 또한 심근 경색 후 14±7일 및 다시 6개월에서 12개월 사이에 가돌리늄 관류 및 후기 증강의 평가와 함께 심장 자기 공명 영상을 받을 것입니다. 우리는 특히 경피적 관상동맥 중재술로 경색 관련 동맥이 재생되거나 재생되지 않은 환자의 크기가 같고 일치하는 2개의 모집단(그룹당 n=15)을 모집할 것입니다. 또한, 주요 심외막 혈관의 만성(>6개월) 폐색이 있는 10명의 연령 및 성별 일치 환자를 유사하게 한 번에 평가할 것입니다.

혈액 샘플은 전체 혈구 수, 요소 및 전해질과 같은 표준 임상 생화학 및 혈액학적 프로필을 사용하여 평가됩니다. 또한, 심장 허혈, 섬유증 및 혈관신생의 마커가 평가될 것입니다. 추가 혈청, 혈장 및 DNA는 향후 잠재적 분석을 위해 섭씨 -80도에 보관됩니다.

6.1.2 연구 해석

혈관이 완전히 형성되면 측부 동맥과 만성 폐색 환자의 경색 심근은 αvβ3 및 αvβ5 수용체를 발현하지 않고 음성 대조군으로 작용합니다. 우리는 또한 급성 심근 경색증과 재혈관화되지 않은 완전한 관상 동맥 폐색이 있는 사람들은 더 큰 초기 신혈관 형성과 더 광범위한 경색으로 인해 14일과 63일 모두에서 18F-플루시클라타이드를 더 집중적으로 흡수할 것으로 예상합니다. 완전한 혈관재개통을 가진 환자는 약간의 혈관신생 및 섬유증을 가질 가능성이 높으며, 따라서 우리는 두 시점 모두에서 덜 강렬한 18F-플루시클라타이드 섭취를 예상합니다. 우리는 조직학의 비교자가 없지만 심장 자기 공명 영상은 심근 경색(14일) 및 섬유증(6-12개월), 좌심실 기능, 심근 관류 및 존재의 정도에 대한 데이터를 제공합니다. 미세혈관 폐쇄. 우리는 또한 전체 경색 그룹(n=30)을 평가하여 18F-플루시클라타이드 흡수 정도가 좌심실 기능 및 경색 후 리모델링의 자기 공명 측정과 상관관계가 있는지 여부를 결정합니다.

우리는 '양전자 방출 단층 촬영을 이용한 대동맥 협착증에서 생체 내 혈관 신생 및 섬유증의 식별'(R&D 2012/R/CAR/23, REC 12/SS/0204). 이들은 건강한 심근에 대한 대조군으로서 음성 대조군 역할을 할 것입니다. 그것은 대동맥 협착증 환자에서 방사성 추적자 18F-플루시클라타이드의 사용과 관련된 유사한 연구입니다. 이 환자들은 단일 CT-PET 스캔과 후기 가돌리늄 증강 평가와 함께 MRI 스캔을 받았고 그들의 데이터가 이 현재 연구에서 사용되는 데 동의할 것입니다.

6.2 대동맥 죽상경화증의 혈관신생

급성 심근경색 환자는 동반 대동맥 죽상경화증의 유병률이 높습니다. Dr Dweck's Fellowship에서 우리는 이 연관성을 이용하고 대동맥 및 관상동맥 죽상동맥경화증에서 18F-불화나트륨 흡수에 대한 2차 분석을 수행할 수 있었습니다[Dweck et al, 2012b]. 이것은 죽상 동맥 경화증과 석회화의 역할에 대한 우리의 이해를 알려주는 매우 혁신적인 발견을 생성했습니다.

6.2.1 학습 일정

우리는 흉부 대동맥 내에서 18F-플루시클라타이드의 흡수를 조사하기 위해 위의 환자들로부터 얻은 데이터 세트를 사용할 것입니다. 죽상동맥경화증은 연구 스캔 당시 흉부에서 얻은 컴퓨터 단층촬영 및 자기 공명 영상을 사용하여 식별됩니다. 추가 이미지 수집이 필요하지 않습니다. 이것은 최근 일시적인 허혈성 발작 또는 경동맥 질환으로 인한 뇌졸중 환자와 같은 급성 염증이 있는 죽상경화성 플라크에 초점을 맞춘 후속 전용 연구를 알리기 위한 파일럿 데이터를 제공할 것입니다.