Thérapie basée sur le SVF (Adipose Tissue Derived MSC) pour l'IRC. (StemCell&CKD)

Introduction:

L'insuffisance rénale chronique (IRC) est une maladie dont la prévalence augmente de façon alarmante (8 à 16 %) associée à la mortalité [1]. L'IRC peut évoluer vers une insuffisance rénale terminale (IRT), nécessitant une thérapie de remplacement rénal. L'ESRD représente actuellement 6,3 % des dépenses de Medicare aux États-Unis et devrait augmenter de 85 % d'ici 2015 [2]. Dans une étude menée auprès de la population rurale au Bangladesh, la prévalence globale de l'IRC a été trouvée à environ 19 % [3]. De plus, l'IRT a un impact majeur sur la qualité de vie et l'espérance de vie [4]. Par conséquent, il est très important de développer des interventions thérapeutiques pour prévenir, soulager ou ralentir la progression de l'insuffisance rénale.

Le diabète sucré et l'hypertension artérielle représentent des causes majeures d'IRC et d'initiation de la dialyse [5]. De plus, les maladies glomérulaires, la malnutrition, les maladies infectieuses et les lésions rénales aiguës peuvent conduire à l'IRT, contribuant à l'augmentation du fardeau mondial de la mortalité [6]. Les modalités de traitement actuelles ne parviennent souvent pas à cibler les principaux contributeurs sous-jacents à la progression de la maladie rénale [7]. La prise en charge de l'IRC à l'heure actuelle vise principalement le contrôle des facteurs prédisposants et la supplémentation des fonctions homéostatiques des reins, mais pas le traitement du rein malade lui-même. Encore une fois, en raison du manque d'installations adéquates ou de contraintes financières, les habitants d'un pays en développement comme le Bangladesh ne sont pas en mesure de poursuivre la dialyse à long terme ou à vie. La fibrose glomérulaire et tubulo-interstitielle chronique est une voie courante vers l'IRT, souvent associée à l'apoptose, aux dommages oxydatifs, à la fibrose et à la raréfaction microvasculaire. Malheureusement, le potentiel de régénération du rein est limité dans les conditions chroniques et inefficace pour prévenir la glomérulosclérose progressive et la fibrose tubulo-interstitielle [8]. Les stratégies de traitement qui stimulent la régénération cellulaire pourraient donc offrir de bonnes alternatives pour les patients atteints d'IRC.

Fraction vasculaire stromale (SVF):

La SVF du tissu adipeux est une riche source de pré-adipocytes, de cellules souches mésenchymateuses (CSM), de cellules progénitrices endothéliales, de lymphocytes T, de lymphocytes B, de mastocytes ainsi que de macrophages du tissu adipeux [9,10]. Le SVF est un composant de la lipo-aspiration obtenue à partir de la liposuccion du tissu sous-cutané. Le lipo-aspirat contient une grande population de cellules souches appelées cellules souches dérivées du tissu adipeux (ADSC), qui partagent un certain nombre de similitudes avec les cellules souches de la moelle osseuse, notamment la capacité de différenciation multilignée .

Cellules souches:

Une cellule souche est un terme générique faisant référence à toute cellule non spécialisée capable de s'auto-renouveler à long terme par division cellulaire, mais qui peut être amenée à se différencier en une cellule spécialisée et fonctionnelle. Les cellules souches sont généralement de deux types, les cellules souches embryonnaires et les cellules souches adultes. Les cellules souches adultes peuvent être obtenues à partir de nombreux tissus différenciés, notamment la moelle osseuse, les os, la graisse et les muscles, etc. L'obtention de cellules souches adultes ne soulève pas non plus de problèmes éthiques [11]. Pour la plupart des études, la cellule souche adulte en question est en fait une cellule souche mésenchymateuse (MSC) ou une cellule stromale mésenchymateuse. Ils sont multipotents mais pas pluripotents, ce qui signifie qu'ils peuvent se différencier en certains, ou "multiples", mais pas tous les types de tissus [11]. Les cellules souches qui sont récoltées chez le patient avec l'intention de les réadministrer au même patient sont appelées MSC autologues. Le MSC peut également être isolé de la moelle osseuse (bmMSC), du sang périphérique, du tissu conjonctif, du muscle squelettique, de la pulpe dentaire (dpMSC), de la paroi du cordon ombilical (ucMSC), du sang du cordon ombilical (cbMSC), du liquide amniotique (afMSC) et tous ont été utilisé dans des contextes expérimentaux pour traiter divers types de maladies rénales. Une caractéristique importante des CSM est leur capacité à induire la prolifération des cellules glomérulaires et tubulaires rénales, augmentant ainsi la survie cellulaire [12].

Avantages des cellules souches dérivées du tissu adipeux (ADSC) :

Les ADSC sont une population de cellules souches somatiques contenues dans le tissu adipeux et il a été démontré qu'elles possèdent des propriétés de cellules souches telles que la trans-différenciation et l'auto-renouvellement [13]. Semblables à d'autres types de MSC, les ADSC expriment plusieurs antigènes marqueurs CD (CD73+CD90+CD105+ CD34+/- CD11b- CD104b- CD19- CD31- CD45- SMA-) [14,15]. De plus, l'utilisation des ADSC est avantageuse dans la mesure où de grandes quantités de cellules souches sont facilement isolées à l'aide de procédures chirurgicales peu invasives [16].

Les ADSC sont des cellules précurseurs vasculaires. De nombreuses études ont montré que la SVF contient des cellules progénitrices capables de se différencier en cellules endothéliales et de participer à la formation des vaisseaux sanguins [17]. De plus, une étude récente a démontré que les cellules SVF exprimant à la fois des marqueurs péricytaires et mésenchymateux résident dans une localisation péri-endothéliale et stabilisent les réseaux endothéliaux [17] Une autre étude a montré que les ADSC transplantés dans un cortex rénal ischémique migrent préférentiellement vers les micro-vaisseaux où ils se différencient en vaisseaux vasculaires. cellules musculaires lisses [18]. Certains essais sur des greffés rénaux ainsi que celui sur le FSGS et 2 sur des patients CKD incluent dans leur protocole l'utilisation d'adMSC. Le tissu adipeux est une source importante de MSC, avec une fréquence 100 à 1000 fois supérieure à celle des bmMSC. Ils semblent également posséder un potentiel plus élevé d'angiogenèse ou de vasculogenèse [19].

Maladie rénale et cellules souches mésenchymateuses :

Un certain nombre de différents types de cellules de la moelle osseuse ont été testés chez des animaux et dans des études cliniques pour une utilisation potentielle dans les maladies rénales. Parmi toutes les cellules étudiées, les CSM ont montré les résultats les plus prometteurs à ce jour car elles aident les cellules rénales à se développer, inhibent la mort cellulaire et encouragent les propres cellules souches du rein à réparer les lésions rénales [20].

Peu d'essais cliniques ont testé l'innocuité et l'efficacité des CSM pour les maladies rénales. Reinders et ses collègues ont étudié la sécurité et la faisabilité chez six receveurs d'allogreffe rénale qui ont reçu deux perfusions intraveineuses de CSM autologues expansées dérivées de la moelle osseuse [21]. Il est important de noter que l'administration de CSM autologues n'a pas été associée à des événements indésirables et n'a pas non plus compromis la survie du greffon. Plusieurs essais cliniques sont actuellement en cours pour évaluer le potentiel thérapeutique des CSM autologues et allogéniques pour le traitement des maladies rénales [22] L'administration de bmMSC et d'adMSC a démontré des effets réno-protecteurs significatifs, notamment la réduction de l'infiltrat inflammatoire intrarénal, une diminution de la fibrose et de la glomérulosclérose [ 12] Les CSM possèdent des propriétés immunomodulatrices uniques qui améliorent l'inflammation et les réponses immunitaires, constituant un outil prometteur pour faciliter la réparation rénale. Ces dernières années, des études expérimentales ont découvert le potentiel des CSM pour améliorer la fonction rénale dans plusieurs modèles d'IRC, et plusieurs études cliniques ont indiqué leur innocuité et leur efficacité dans l'IRC [22].

Les ADSC pourraient être incorporées dans des tissus ou des organes endommagés, ce qui pourrait donner naissance à de nouveaux composants fonctionnels et exercer également de puissants effets anti-inflammatoires, antifibrotiques ou immunomodulateurs par voie paracrine ou autocrine (via le facteur de croissance endothélial vasculaire, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes/macrophages). , facteur-1alpha dérivé du stroma et facteur de croissance des hépatocytes) [23,24]. Fait intéressant, il est proposé que même les ADSC apoptotiques ou mourants présentent des propriétés immunosuppressives distinctives [25]. Il a été démontré que les ADSC possèdent des fonctions anti-inflammatoires et immunomodulatrices plus fortes que les MSC dérivées de la moelle osseuse [26].

Villanueva et al. ont exploré l'effet des ADSC sur l'IRC par une seule perfusion intraveineuse d'ADSC sur un modèle d'IRC induite par néphrectomie chez le rat [27]. Le traitement par ADSC était associé à une réduction de la créatinine plasmatique, à des niveaux plus élevés de protéines épithéliogènes et angiogéniques et à une fonction rénale améliorée. Les travaux de Hyun et al [28] ont illustré les effets bénéfiques des ADSC sur l'amélioration de la fonction rénale sur un modèle murin IgAN. Zhang et al. [30] ont constaté que l'administration systémique répétée d'ADSC atténuait la protéinurie, l'hypertrophie glomérulaire et les lésions interstitielles tubulaires dans un modèle de rat DN [29].

Actuellement, plusieurs essais cliniques ont été téléchargés dans la base de données du NIH, tous visent à tester principalement la sécurité de l'utilisation des MSC et leur efficacité dans le traitement de l'IRC. Deux d'entre eux proposent l'utilisation de bmMSC autologues et deux adMSC. Une étude menée à Téhéran, en République islamique d'Iran, qui a été conçue pour fournir une confirmation de la thérapie par cellules souches mésenchymateuses dans l'IRC. Il y a 18 mois, l'innocuité et l'efficacité des MSC autologues en tant que traitement de l'IRC chez 10 patients au total ont été menées avec une injection I/V d'une dose élevée de 2x106/kg de MSC autologues. Les évaluations ont été réalisées à 1, 3, 6, 12 et 18 mois après les injections cellulaires [30].

Une autre étude menée à Birmingham, Alabama, Rochester, Minnesota, Jackson, Mississippi, États-Unis, où un produit à base de cellules souches appelé « cellule souche mésenchymateuse » s'est développé à partir du tissu adipeux de la personne et a été réinjecté dans le rein du patient et le résultat principal a été mesuré après 3 mois. l'oxygénation des tissus a augmenté et la diminution de l'inflammation rénale a été considérée comme un résultat secondaire [31].

Itinéraire de livraison :

Diverses voies d'administration d'ADSC, de cellules induites par ADSC ou d'ADSC combinées à des matériaux composés ont été développées pour le traitement de différentes maladies ou de tissus endommagés. Ces voies peuvent être classées en deux catégories : administration systémique par les vaisseaux sanguins (injection intraveineuse ou injection intra-artérielle) ou administration locale directement dans les tissus ou organes lésés [32] La voie d'administration des CSM peut influencer la capacité des cellules à se loger et à se greffer. le tissu endommagé, et donc leur efficacité pour la réparation rénale. Les méthodes expérimentales couramment utilisées pour administrer les CSM comprennent l'administration intraveineuse systémique, intra-artérielle ou intra-parenchymateuse. Chez les primates non humains, les cellules se répartissent largement dans les reins, la peau, les poumons, le thymus et le foie avec des niveaux estimés de prise de greffe allant de 0,1 à 2,7 % [33].

La voie d'administration des CSM, intraveineuse, intra-artérielle ou intra-parenchymateuse, peut affecter leur efficacité pour la réparation rénale. Lorsque des MSC marqués infusés par voie intraveineuse à des babouins ont été observés pendant 9 à 21 mois, les niveaux estimés de prise de greffe dans les reins, les poumons, le foie, le thymus et la peau variaient de 0,1 à 2,7 %. [34] En effet, la voie intraveineuse accuse un retard dans l'efficacité de l'administration, car les MSC peuvent initialement être piégés dans les poumons. La perfusion intra-artérielle de MSC était la voie la plus efficace pour obtenir une immunomodulation lors d'une transplantation rénale chez le rat, peut-être en évitant de se loger dans la circulation pulmonaire, permettant aux MSC de se diriger vers le rein lésé [35].

Une caractéristique importante des CSM est leur capacité à induire la prolifération des cellules glomérulaires et tubulaires rénales, augmentant ainsi la survie cellulaire. En sécrétant des facteurs proangiogéniques et trophiques, les CSM injectées peuvent non seulement améliorer la prolifération, mais également diminuer l'apoptose des cellules tubulaires [36]. Plusieurs voies d'administration (intra-parenchymateuse, sous-capsulaire, intraveineuse) ont été explorées et semblent toutes efficaces. Des injections multiples et répétées de CSM semblent être encore plus efficaces que des injections uniques [37,38].

Méthodologie:

Une étude prospective à partir d'avril 2019 (environ cinq ans ou jusqu'à l'achèvement des exigences de l'échantillon avec un minimum d'un an de suivi) sera menée au Bangladesh LASER & Cell Surgery Institute & Hospital, Dhaka. 31 Les patients atteints d'IRC qui remplissent les critères de sélection et admis dans l'établissement de soins de santé sélectionné pour traitement seront inclus dans l'étude. SVF (fraction vasculaire stromale) sera collectée à partir du tissu adipeux sous-cutané abdominal. Le traitement ultérieur (incubation, centrifugation, mélange, lavage et neutralisation) produira des cellules SVF (ADSC) viables et actives finales qui seront transfusées par voie intraveineuse. Considérant la possibilité d'autres dommages du rein déjà endommagé ou endommagé lors de l'angiographie et du placement du cathéter dans l'artère rénale, les enquêteurs optent pour la transfusion intraveineuse de la SVF. Avant la transfusion, l'échantillon sera collecté et le comptage des cellules sera effectué à l'aide d'un compteur de cellules fluorescentes automatisé.