Imagerie moléculaire FAPI pour le diagnostic du sous-type de cancer colorectal défavorable CMS4 (FoCus)

Le CCR est le troisième cancer le plus répandu dans le monde et représente environ 14 000 nouveaux diagnostics et environ 5 000 décès chaque année aux Pays-Bas (1,9 millions et 935 000 au niveau mondial). Le CCR est une maladie hétérogène en termes de pronostic, de réponse thérapeutique et de biologie tumorale sous-jacente. Le profilage transcriptionnel à grande échelle des tumeurs primaires du CCR a révélé la présence de quatre sous-types moléculaires consensus (CMS) distincts, qui constituent actuellement le système de classification moléculaire le plus robuste pour le CCR. Ce système de classification montre des associations importantes avec des variables cliniques telles que la localisation de la tumeur primaire, le grade histopathologique et le pronostic. CMS4 représente environ 25 % de tous les patients atteints de CCR à un stade précoce et est plus répandu aux stades avancés de la maladie (~ 40 % au stade IV). De plus, le sous-type CMS4 est caractérisé par un mauvais pronostic (par ex. (Rapport de risque de survie (HR) sans rechute d'environ 1,75 par rapport aux autres sous-types), en particulier au début du CCR, et peut bénéficier moins des schémas thérapeutiques systémiques standards (souvent à base d'oxaliplatine). Il est intéressant de noter que le CMS4 CRC semble bénéficier davantage des schémas thérapeutiques à base d’irinotécan. Ceci est pertinent car dans le contexte métastatique, le schéma thérapeutique systémique de première intention est souvent l'oxaliplatine et non un schéma thérapeutique à base d'irinotécan. De plus, les cellules tumorales peuvent acquérir un phénotype CMS4 suite à une exposition à une chimiothérapie (à base de fluoropyrimidine), ce qui pourrait contribuer à la résistance au traitement. Jusqu’à présent, aucune thérapie efficace ciblée sur CMS4 n’est disponible pour une utilisation clinique, bien qu’il s’agisse d’un domaine de recherche actif. Par exemple, il a été récemment démontré dans le cancer primitif du côlon que l'imatinib pourrait avoir une valeur en tant que médicament de commutation du CMS (CMS4 vers CMS2), caractérisé par des modifications de l'expression génique associées à une survie améliorée. De plus, l'étude MoTriColor étudie un inhibiteur du récepteur TGF-β (galunisertib) en association avec la capécitabine chez des patients atteints d'un CCR avancé résistant à la chimiothérapie avec une signature de facteur de croissance transformant bêta (TGF-β) activée, qui est généralement activée dans le sous-type CMS4 CRC. (NCT04031872). Enfin, comme mentionné précédemment, les patients atteints de CCR présentant une charge élevée de CMS4 pourraient bénéficier davantage d'un schéma thérapeutique à base d'irinotécan par rapport à un schéma thérapeutique à base d'oxaliplatine.

Les signatures génétiques régulées positivement dans les tumeurs CMS4 sont des gènes liés à la signalisation TGF-β, à la transition épithéliale-mésenchymateuse et à l'invasion stromale auxquelles contribuent les CAF. Au cours de la dernière décennie, l’effet du stroma tumoral sur la biologie tumorale a été largement étudié. La cellule la plus importante du stroma tumoral est le CAF. L'un des marqueurs de surface cellulaire qui distinguent les CAF des fibroblastes normaux est le FAP.

La FAP est exprimée au cours de l'embryogenèse et de la cicatrisation des plaies. Sur les tissus adultes sains, il n’y a presque aucune expression de FAP. Cependant, la FAP est surexprimée sur les CAF dans le stroma tumoral de nombreuses tumeurs solides différentes. Il permet la migration des cellules tumorales grâce au remodelage de la matrice extracellulaire et a été décrit comme étant pro-angiogénique et immunosuppresseur dans le microenvironnement tumoral. Une expression élevée de FAP est associée à une pire survie globale dans de nombreux cancers épithéliaux, y compris le CCR. Une expression élevée de FAP basée sur l'IHC d'échantillons de tumeurs primaires du CCR est associée à une faible survie (HR : 1,72, IC à 95 % : 1,58-9,48, p = 0,009).

En 2018, les premières données cliniques d'un nouveau radiotraceur ciblant la FAP ont été publiées. Ce radiotraceur, le [68Ga]-FAPI, est basé sur une petite molécule d'inhibiteur de la FAP quinoléine : le FAPI. Au cours des cinq dernières années, des données d’imagerie FAPI de plus de 3 000 patients atteints de cancer présentant de nombreux types de cancer différents ont été publiées. En outre, plusieurs publications ont fait état de radioligands ciblant le FAP utilisés comme traitement de dernier recours avec l'yttrium-90, le lutétium-177 ([177Lu]) ou le samarium-153, certains patients présentant une maladie stable pendant plusieurs mois. Un premier essai de phase I portant sur le [177Lu]-DOTA-FAPI est en cours de recrutement (NCT04849247). De plus, un autre groupe a récemment mené plusieurs premières études chez l'homme avec des inhibiteurs de FAP radiomarqués au [177Lu], démontrant ainsi le potentiel de la thérapie théranostique utilisant des composés FAPI.

Bien que les données soient encore rares, trois études ont lié l'absorption tumorale de FAPI à l'expression de FAP par IHC, et toutes ont montré une corrélation positive significative (r = 0,43-0,94). Une étude a comparé cette corrélation entre les tissus obtenus par résection ou biopsie et a constaté que la corrélation était plus forte après la résection. Cela montre que la méthode d’échantillonnage est importante en raison de l’expression hétérogène de la FAP au sein d’une tumeur.

Une faible activité de fond et une absorption tumorale élevée du FAPI entraînent une délimitation de la tumeur exceptionnellement claire, attribuant le [68Ga]-FAPI PET à la Société de médecine nucléaire et d'imagerie moléculaire de l'image de l'année en 2019. Jusqu'à présent, les données TEP [68Ga]-FAPI de 68 patients atteints de CCR (métastatique) ont été publiées. Les valeurs d'absorption étaient élevées dans les CCR primaires et métastatiques, avec une absorption de fond très faible, y compris dans le foie normal (voir également rubrique 4.1b pour plus d'informations). En outre, il existe de grandes variations dans l'adoption du FAPI dans le CRC (par ex. Écart type SUVmax de 3,6 pour les métastases hépatiques du CRC), indiquant que la variation de l'expression de la FAP peut être visualisée.

Le développement de stratégies thérapeutiques ciblées sur CMS4 pour ce sous-type défavorable de CCR nécessite un test de diagnostic robuste et cliniquement applicable pour une évaluation quantitative complète du statut CMS4 de toutes les lésions - primaires et métastatiques - chez chaque patient atteint de cancer. Un classificateur de 273 gènes basé sur le séquençage de l'ARN de biopsies tumorales constitue la norme de référence actuelle pour diagnostiquer le CMS4, mais des tests alternatifs ont été développés. Tous ces tests nécessitent des échantillons de tumeurs et leur interprétation est compliquée en raison de l'hétérogénéité intra- et inter-lésionnelle du statut CMS. Par exemple, en utilisant l'un de ces tests, nous avons constaté que 55 % des 20 tumeurs primaires du CCR étudiées présentaient à la fois des régions tumorales positives et négatives pour le CMS4, et que le statut du CMS4 peut différer considérablement entre les sites tumoraux primaires et métastatiques chez le même patient. En outre, nous avons montré que les biopsies tumorales multirégionales au cours de la coloscopie visant à sélectionner de manière prospective des patients atteints de CCR CMS4 afin d'étudier le potentiel de l'imatinib en tant que traitement spécifique au CMS4 dans une étude préopératoire de preuve de concept ont confirmé - encore une fois - une étude intra-tumorale étendue. Hétérogénéité CMS4.

Au-delà de cette hétérogénéité spatiale CMS4, CMS4 peut également présenter une hétérogénéité temporelle au cours de la chimiothérapie, comme nous l'avons montré dans 129 CRC primaires et métastases hépatiques appariées, où la chimiothérapie néoadjuvante était un facteur de risque indépendant pour le sous-type CMS4. Une observation que nous avons pu corroborer par des travaux expérimentaux sur des organoïdes CRC dérivés de patients : l'exposition de ces organoïdes à six cycles courts de 5-fluorouracile in vitro a induit une signature génétique de type mésenchymateux (CMS4). Cette signature était liée à un mauvais pronostic chez un grand nombre de patients atteints de CCR disposant de données d'expression génique accessibles au public.

Des protocoles approfondis de biopsie tissulaire pourraient résoudre ce problème d’hétérogénéité du CMS pour permettre un diagnostic précis du CMS4, mais ils constituent un défi dans la pratique clinique de routine et sont fastidieux pour les patients. Une alternative prometteuse pour un test de diagnostic CMS4 serait d’utiliser un radiotraceur permettant l’évaluation quantitative de CMS4 in vivo par imagerie moléculaire du corps entier. Cette modalité d'imagerie est particulièrement adaptée à l'évaluation de biomarqueurs à expression hétérogène : à des fins de diagnostic, comme diagnostic compagnon de thérapies (ciblées), ou dans le cadre d'une stratégie « théranostique » où la sélection des patients à l'aide du radiotraceur diagnostique est suivie d'un traitement avec le même radiotraceur. traceur marqué à un composé thérapeutique. FAP est une excellente cible d’imagerie moléculaire candidate pour CMS4, car elle est fortement exprimée sur les CAF abondamment présents dans ce sous-type de CRC. En effet, nous avons constaté que l'expression du gène FAP mesurée dans les biopsies tumorales - en tant que marqueur unique - discrimine avec précision le CMS4 des autres sous-types de CRC (AUROC : 0,91 ; IC à 95 % : 0,90-0,93). En outre, une nouvelle analyse des données publiées a montré une hétérogénéité marquée de l'absorption du [68Ga]-FAPI au sein et entre 15 patients atteints de CCR et les sites tumoraux, confirmant la valeur potentielle de ce traceur pour diagnostiquer le CMS4 CRC.

Dans l'étude FoCus, nous passons à l'étape suivante en reliant l'expression de la protéine FAP évaluée in vivo par [18F]-ALF-FAPI-74 PET/CT au statut CMS4. Nous avons déjà acquis de l'expérience avec l'imagerie [68Ga]-FAPI-46 en l'introduisant cliniquement aux Pays-Bas en avril 2021 - en tant que premier groupe - en collaboration avec SOFIE iTheranostics (le titulaire de la licence mondiale des traceurs FAPI). Jusqu’en septembre 2023, nous avons photographié 20 patients atteints de cancer présentant un dilemme diagnostique, auquel l’analyse a globalement contribué de manière significative. Aucun des patients n'a présenté d'effets indésirables et, comme prévu dans la littérature, les rapports tumeur/fond étaient excellents. L'imagerie au fluorure 18 ([18F]) est supérieure au gallium-68 ([68Ga]) en ce qui concerne la qualité de l'image, le contraste, l'harmonisation et l'accessibilité pour une utilisation de routine. Pour ces raisons, nous allons avancer pour FoCus avec le [18F]-ALF-FAPI-74, produit par Cyclotron Noordwest BV en collaboration avec SOFIE iTheranostics.

Nous étudierons la relation entre la TEP/CT [18F]-ALF-FAPI-74 et le statut CMS4 au niveau de la lésion tumorale spécifiquement chez les patients éligibles à une métastatectomie hépatique CCR, car 1) CMS4 est plus répandu dans la maladie de stade IV, améliorant ainsi les statistiques efficacité par rapport aux étages CRC inférieurs ; 2) les patients présentent souvent de multiples métastases hépatiques et, en cas de maladie synchrone, également une tumeur primitive qui sera retirée chirurgicalement, améliorant encore la taille effective de l'échantillon au niveau de la lésion et permettant également l'évaluation de l'hétérogénéité au sein d'un patient. Cette population de patients est donc idéale pour une preuve de concept. Cependant, les résultats concernant la valeur diagnostique de la TEP/CT [18F]-ALF-FAPI-74 pour le statut CMS4 au niveau de la lésion obtenus auprès de ce sous-groupe particulier de patients atteints de CCR peuvent se généraliser et donc être cliniquement pertinents pour d'autres stades et manifestations de la maladie CCR.

Si FoCus montre que la TEP/CT [18F]-ALF-FAPI-74 est effectivement un test de diagnostic robuste pour évaluer la charge de CMS4 chez les patients atteints de CCR métastatique, nous envisageons son application ultérieure en tant que biomarqueur intégral pour la sélection des patients - sans qu'il soit nécessaire de procéder à un échantillonnage tissulaire approfondi. - dans des études cliniques pour développer et évaluer des stratégies de traitement ciblées sur le sous-type CMS4 pour le CCR (métastatique). Cela inclut les stratégies théranostiques dans lesquelles le FAPI lui-même sert de groupe de ciblage pour les composés thérapeutiques. Ces efforts pourraient à terme conduire à de meilleures stratégies personnalisées de traitement CMS4, aux résultats pour les patients et à la qualité de vie des patients atteints de CCR.