ヒト双生児のエピジェネティック解析における障害の克服 (Epitwin)

心血管疾患 (CVD) は、米国での主要な死因であり、その病理と効果的な介入への翻訳の不完全な理解が強調されています。 胎児起源仮説は、CVD のリスクは部分的に子宮内に設定されていると仮定しています。 エピジェネティックな DNA メチル化の個人差は、CVD リスクと胎児環境との関連を説明する有力なメカニズムの候補です。 実際、DNA メチル化の違いは、CVD の病因とその危険因子に関与しています。 ラットにおける以前の研究では、準安定エピアレル (ME) として知られるエピジェネティックな遺伝子座の特定のクラスを特徴付けてきました。 子宮内での DNA のメチル化は、非遺伝的要因に反応する可能性があり、低メチル化または高メチル化の程度は生涯を通じて安定したままです。 マウスでの研究はさらに、メチル化が劇的かつ永続的な表現型効果を持つことを示しています。 最近の研究では、100 を超えるヒトの ME が特定されています。 これらの遺伝子座のいくつかは、CVD リスクに関連する表現型に関連付けられています。

研究者は現在、ヒト ME での DNA メチル化の個人間変動の表現型の結果を決定する必要があります。 近交系マウスの研究は、ME でのメチル化の確立に非遺伝的影響があることを示すのに役立ちました。通常、唾液または末梢血細胞 (PBC) を使用するツイン研究は、ヒトの個々のエピジェネティックな変動が非遺伝的要因の影響を受けるかどうかを評価するために使用されてきました。 実際、マウスからのエピジェネティックな知見をヒトに翻訳する際、一卵性 (MZ; 遺伝的に同一) の双生児は、一般的に同質遺伝子マウスに相当するヒトと見なされています。 ただし、MZ 双生児と同質遺伝子マウスには重要な違いがあります。 近交系マウスの同腹子はそれぞれ独自の胎盤を持っていますが、MZ 双生児の約 75% は単一の胎盤を共有しており (単絨毛性)、胎児の発育中に循環が混在しています。 したがって、造血幹細胞 (HSC) の結果として生じる「他家受粉」が、2 つの一絨毛膜 MZ 双生児の末梢血 (および唾液) DNA が他の体細胞よりもエピジェネティックに類似するかどうかを判断することが不可欠です。 双生児の研究で受胎前後の栄養のエピジェネティックな効果を正確に定量化し、それによって子孫の CVD リスクを軽減するための将来の介入目標を提供するには、唾液や末梢血細胞以外の組織における DNA メチル化の分析が必要になる可能性があります。

研究者は、一卵性:二卵性双生児の比較が、子宮内での胎盤の共有(絨毛性)に関係なく、ME遺伝子座を特徴付け、表現型の結果との関連を確立する将来の研究に適したモデルであるかどうかを調べる必要があります. 乳児期は、リスク予測と介入の最も早い時期を提供するため、ME と CVD 要因との関連を調べるのに理想的な時期です。 したがって、この研究では、研究者は生後 4 か月未満の 40 組の双子ペアを募集して、毛包 (以前は PBC または唾液の代替として使用されていた) よりもエピジェネティックな分析に利用しやすい組織を特定することを計画しています。 乳児からの毛包の摘採は、参加者にとって負担が大きすぎて、将来の分析を目的とした大きなサンプルを獲得できません。

要約: ラットでの研究は、受胎前後の母親の栄養が肥満に影響を与えるエピジェネティックなメカニズムを変化させる可能性があり、肥満自体が CVD の強力な危険因子であるという証拠を提供します。 この関係は、準安定対立遺伝子での初期胚のメチル化によって媒介されます。 ヒトで 100 を超える ME が特定され、その多くが肥満やその他の CVD リスク要因に関連していることが判明したため、研究者は現在、妊娠前の栄養がメチル化を介して CVD リスクに影響を与えるかどうかを調べる研究を実施する準備ができています。 研究者は、重要な CVD リスクを示唆しているため、ME に関するこの研究をヒト集団に変換しようとしています。 さらに、研究者は、MZ 双生児のエピジェネティックな分析における因子として絨毛膜性の重要性を確立し、そのような研究のための新しい組織を検証したいと考えています。

目的 1: ヒトの ME の研究に受け入れられる DNA 源として爪切りを検証する 仮説 1: ME では、乳児の爪切り (簡単に収集できる) の DNA メチル化は、毛包、尿、頬スワブの DNA メチル化と高度に相関しています。

目的 2: 単絨毛膜 MZ 双胎と 2 絨毛膜 MZ 双胎の ME におけるエピジェネティックな不一致を比較する 仮説 2: ME では、2 絨毛膜 MZ 双胎ペア (別個の胎盤を有する) は、単絨毛膜 MZ 双胎ペア (胎盤を共有する) よりも PBC においてより大きなエピジェネティックな相違を示すが、他の組織にはありません。