Surmonter les obstacles dans l'analyse épigénétique des jumeaux humains (Epitwin)

Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la principale cause de décès aux États-Unis, ce qui met l'accent sur une compréhension incomplète de sa pathologie et sa traduction en interventions efficaces. L'hypothèse des origines fœtales postule que le risque de MCV est partiellement établi in utero. Les différences individuelles dans la méthylation épigénétique de l'ADN sont un mécanisme candidat majeur pour expliquer l'association entre le risque de MCV et l'environnement fœtal. En effet, des différences dans la méthylation de l'ADN ont été impliquées dans la pathogenèse des maladies cardiovasculaires et de ses facteurs de risque. Des études antérieures chez le rat ont caractérisé une classe spécifique de locus épigénétiques appelés épiallèles métastables (EM). La méthylation de l'ADN in utero peut être une réponse à des facteurs non génétiques et le degré d'hypo- ou d'hyper-méthylation reste stable tout au long de la vie. Des études chez la souris ont en outre montré que la méthylation a des effets phénotypiques dramatiques et permanents. Dans des études récentes, plus de 100 ME humains ont été identifiés. Plusieurs de ces loci ont été associés à des phénotypes liés au risque de MCV.

Les chercheurs doivent maintenant déterminer les conséquences phénotypiques de la variation interindividuelle de la méthylation de l'ADN chez les ME humains. Des études sur des souris consanguines ont contribué à montrer qu'il existe des influences non génétiques sur l'établissement de la méthylation au niveau des ME. Des études jumelles, utilisant généralement de la salive ou des cellules sanguines périphériques (PBC), ont été utilisées pour évaluer si la variation épigénétique individuelle chez l'homme est influencée par des facteurs non génétiques. En effet, dans la traduction des découvertes épigénétiques des souris aux humains, les jumeaux monozygotes (MZ; génétiquement identiques) sont généralement considérés comme l'équivalent humain des souris isogéniques. Cependant, il existe une différence importante entre les jumeaux MZ et les souris isogéniques. Alors que chaque souris consanguine a son propre placenta, environ 75% des jumeaux MZ partagent un seul placenta (monochorionicité) et ont donc une circulation mêlée pendant le développement fœtal. Il est donc essentiel de déterminer si la « pollinisation croisée » résultante des cellules souches hématopoïétiques (CSH) se traduit par l'ADN du sang périphérique (et salivaire) de deux jumeaux monochorioniques MZ étant épigénétiquement plus similaire que celui des autres tissus somatiques. Quantifier avec précision les effets épigénétiques de la nutrition périconceptionnelle dans les études sur les jumeaux, et ainsi fournir de futures cibles d'intervention pour réduire le risque de MCV chez la progéniture, nécessitera probablement des analyses de la méthylation de l'ADN dans des tissus autres que la salive ou les cellules sanguines périphériques.

Les enquêteurs doivent examiner si les comparaisons de jumeaux monozygotes : dizygotes, sans tenir compte du partage placentaire in utero (chorionicité), sont un modèle approprié pour les travaux futurs qui caractériseront les loci ME et établiront leurs associations avec les conséquences phénotypiques. La petite enfance est le moment idéal pour examiner l'association entre les EM et les facteurs cardiovasculaires, car elle fournit le moment le plus précoce pour la prédiction du risque et l'intervention. Par conséquent, pour cette étude, les chercheurs prévoient de recruter 40 paires de jumeaux de moins de 4 mois afin d'identifier les tissus plus facilement disponibles pour les analyses épigénétiques que les follicules pileux (qui étaient auparavant utilisés comme alternative aux PBC ou à la salive). La cueillette des follicules pileux des nourrissons est trop lourde pour les participants pour accumuler les grands échantillons destinés aux analyses futures.

Résumé : Des études chez le rat fournissent des preuves que la nutrition maternelle au moment de la conception peut modifier les mécanismes épigénétiques affectant l'obésité, et l'obésité elle-même est un facteur de risque de MCV important. Cette relation est médiée par la méthylation embryonnaire précoce au niveau des allèles métastables. Suite à l'identification de plus de 100 ME chez l'homme, dont beaucoup sont associés à l'obésité ou à d'autres facteurs de risque de MCV, les chercheurs sont maintenant prêts à mettre en œuvre des études pour examiner si la nutrition périconceptionnelle influence le risque de MCV via la méthylation. Les chercheurs cherchent à traduire ce travail sur les ME dans les populations humaines car il suggère un risque important de MCV. En outre, les chercheurs souhaitent établir l'importance de la chorionicité en tant que facteur dans les analyses épigénétiques des jumeaux MZ et valider un nouveau tissu pour de telles études.

Objectif 1 : Valider les coupures d'ongles comme source d'ADN acceptable pour l'étude pour les ME humains Hypothèse 1 : Aux ME, la méthylation de l'ADN dans les coupures d'ongles des nourrissons (qui peuvent être facilement collectées) est fortement corrélée à celle des follicules pileux, de l'urine et des écouvillons buccaux.

Objectif 2 : Comparer la discordance épigénétique au niveau des ME chez les jumeaux monochorioniques et dichorioniques MZ Hypothèse 2 : Aux ME, les paires de jumeaux dichorioniques MZ (avec des placentas séparés) montreront une plus grande dissemblance épigénétique dans les CBP que les paires de jumeaux monochorioniques MZ (qui partagent un placenta), mais pas dans d'autres tissus.