克服人类双胞胎表观遗传分析中的障碍 (Epitwin)
克服人类双胞胎表观遗传分析中的障碍:贝勒婴儿双胞胎研究
研究概览
地位
条件
详细说明
心血管疾病 (CVD) 是美国的主要死亡原因,强调对其病理学和转化为有效干预措施的不完全理解。 胎儿起源假说认为,CVD 的风险部分是在子宫内形成的。 表观遗传 DNA 甲基化的个体差异是解释 CVD 风险与胎儿环境之间关联的主要候选机制。 事实上,DNA 甲基化的差异与 CVD 的发病机制及其危险因素有关。 之前对大鼠的研究一直在描述一类特定的表观遗传基因座,称为亚稳态等位基因 (MEs)。 子宫内 DNA 的甲基化可以响应非遗传因素,低甲基化或高甲基化的程度在整个生命周期中保持稳定。 对小鼠的研究进一步表明,甲基化具有显着和永久的表型效应。 在最近的研究中,已经确定了 100 多个人类 ME。 这些基因座中有几个与 CVD 风险相关的表型有关。
研究人员现在需要确定人类 ME 中 DNA 甲基化个体间变异的表型后果。 对近交系小鼠的研究有助于表明非遗传因素对 ME 甲基化的建立有影响。双胞胎研究通常使用唾液或外周血细胞 (PBC),已被用于评估人类个体表观遗传变异是否受非遗传因素影响。 事实上,在将小鼠的表观遗传发现转化为人类时,同卵(MZ;基因相同)双胞胎通常被视为等同于人类的等基因小鼠。 然而,MZ 双胞胎和同基因小鼠之间有一个重要的区别。 虽然每只同窝小鼠近交系都有自己的胎盘,但大约 75% 的 MZ 双胞胎共享一个胎盘(单绒毛膜性),因此在胎儿发育过程中存在混合循环。 因此,必须确定由此产生的造血干细胞 (HSC) 的“异花授粉”是否会导致两个单绒毛膜 MZ 双胞胎的外周血(和唾液)DNA 在表观遗传学上比其他体细胞组织更相似。 在双胞胎研究中准确量化围孕期营养的表观遗传效应,从而提供未来的干预目标以降低后代的 CVD 风险,可能需要分析唾液或外周血细胞以外的组织中的 DNA 甲基化。
研究人员需要检查单卵双胞胎:异卵双胞胎比较,而不考虑子宫内的胎盘共享(绒毛膜性),是未来工作的合适模型,该模型将表征 ME 基因座并建立它们与表型后果的关联。 婴儿期是检查 ME 与 CVD 因素之间关联的理想时间,因为它提供了风险预测和干预的最早时间。 因此,对于这项研究,研究人员计划招募 40 对 4 个月以下的双胞胎,以识别比毛囊(以前用作 PBC 或唾液的替代品)更容易获得的组织用于表观遗传分析。 从婴儿身上拔出毛囊对参与者来说太麻烦了,无法积累用于未来分析的大样本。
总结:对大鼠的研究提供的证据表明,受孕前后的母体营养可以改变影响肥胖的表观遗传机制,而肥胖本身是一个很强的 CVD 危险因素。 这种关系是由亚稳态等位基因的早期胚胎甲基化介导的。 在确定人类 100 多个 ME,其中许多与肥胖或其他 CVD 风险因素相关后,研究人员现在准备实施研究,以检查围孕期营养是否通过甲基化影响 CVD 风险。 研究人员试图将这项关于 ME 的工作转化为人群,因为它表明存在重要的 CVD 风险。 此外,研究人员希望确定绒毛膜性作为 MZ 双胞胎表观遗传分析中一个因素的重要性,并验证用于此类研究的新组织。
目标 1:验证指甲剪作为人类 ME 研究可接受的 DNA 来源 假设 1:在 ME 中,婴儿指甲剪(很容易收集)中的 DNA 甲基化与毛囊、尿液和口腔拭子中的 DNA 甲基化高度相关。
目标 2:比较单绒毛膜 MZ 双胞胎与双绒毛膜 MZ 双胞胎在 MEs 的表观遗传差异 假设 2:在 MEs,双绒毛膜 MZ 双胞胎(具有单独的胎盘)在 PBC 中表现出比单绒毛膜 MZ 双胞胎(共享胎盘)更大的表观遗传差异,但是不在其他组织中。
研究类型
注册 (实际的)
联系人和位置
学习地点
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- Alexis C Wood
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
取样方法
研究人群
描述
纳入标准:
- 单卵(早产或足月)双胞胎婴儿。
排除标准:
- 患有重大先天性异常的婴儿。 来自较高出生顺序的婴儿(例如 三胞胎等)
学习计划
研究是如何设计的?
设计细节
- 观测模型:队列
- 时间观点:横截面
研究衡量的是什么?
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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DNA甲基化
大体时间:1小时
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每个样本(尿液、指甲、外周血细胞、毛囊和口腔拭子)的亚稳态外等位基因的 DNA 甲基化百分比。
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1小时
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员:Alexis C Wood, PhD、Baylor College of Medicine
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
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