将来の治療および予防アプローチのための COVID-19 患者の微生物叢 (MICRO-COV)

2019年12月、中国武漢の華南海鮮卸売市場に関連して、重度の肺炎の症例が報告されました。 4 か月後、1000 人以上が死亡した過去 100 年間で最大かつ最も重大な世界的な健康上の緊急事態の原因となる病原体は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) として知られています。 新型コロナウイルス感染症 2019 (COVID-19) は、潜伏期間が 7 ～ 14 日と長い伝染病として特徴付けられています。 症例の約 10% で、重篤な疾患経過が観察されます。 高齢、慢性動脈性高血圧症、糖尿病、その他の併存疾患などの素因が説明されていますが、急性肺不全を誘発し、しばしば現れる心臓、腎臓、血管の損傷の病因と結びついた病態生理学的メカニズムについてはほとんど知られていません。この病気の致命的な経過のために。

SARS-CoV-2 に関連して説明されている肺胞 - 毛細血管のガス交換を損なう肺胞滲出性および間質性炎症は、急性呼吸窮迫症候群 (ARDS) の定義に準拠しています。 肺へのこの損傷の背後にある病態生理学的力学は、細菌性敗血症誘発性ARDSで最もよく説明されており、主に毛細血管から肺への好中球顆粒球の血管外遊出によって誘発されます。 好中球の血管外遊出の主なメディエーターの 1 つは、エンドトキシン活性化ヘパラン硫酸によって誘発される内皮表層、すなわちグリコカリックスの変性です。 糖衣の薄化と破壊により、VCAM-1 や ICAM-1 などの隠れた内皮表面接着分子が明らかになります。 それにより、内皮細胞の内部への VE-カドヘリンの移動を介した炎症性サイトカインに結合した好中球の接着が増加し、内皮タイトジャンクションが緩み、好中球の血管外遊出が増加し、間質へのタンパク質に富む液体の拡散が可能になります。 . それによって作成された環境は、好中球顆粒球の活性化と脱顆粒を誘発し、肺胞上皮を破壊してさらに免疫サイトカインを生成し、サイトカインストームを誘発し、好中球動員を増強する毒性メディエーターの放出を引き起こします。 最後に、タンパク質に富む浮腫による不活性化された肺サーファクタントの凝集が、変性した 1 型肺胞上皮細胞と結合し、ヒアリン膜が覆われ、裸化された肺胞基底膜が肺胞 - 毛細血管膜のガス交換能力を破壊し、血液を損なう酸素化と脱炭酸。

細菌誘発性 ARDS とは対照的に、ARDS を引き起こすウイルス病原体は、主に上気道から下気道への鼻咽頭からのウイルス輸送を介して肺胞上皮に到達します。 ウイルス感染では、肺への損傷は、主にタイプ 1 および 2 の肺細胞への直接的なウイルスの侵入によって引き起こされます。 これは、主に浸透圧勾配の作成による肺胞室の充血の原因となる ENaC チャネルを無効にすることと、肺細胞によって確立された物理化学的障壁を破ることによって、タンパク質に富む浮腫の蓄積を 2 倍に引き起こします。 細菌性敗血症とは対照的に、血管内皮機能障害による肺胞バリア破壊の影響は減少しますが、ARDS が進行すると、内皮と上皮の両方が化学因子を分泌して、炎症を起こした肺にマクロファージと好中球を引き付けます。すでに説明したように、肺への二次的な損傷。 しかし、主要なメカニズムとして内皮機能障害を強く示唆している ARDS の他の形態と比較して、誇張された初期毛細血管漏出を指摘します。

内皮細胞の損傷は、シンデカン-1、ヘパラン硫酸、VE-カドヘリンなどのグリコカリックス分解産物と、暗視野顕微鏡法を用いたハンドヘルド バイタル顕微鏡 (HVM) による毛細血管内の赤血球流動特性の直接可視化の両方を使用して評価できます。 研究者グループの最近の進歩により、微小循環の拡散と対流能力を定量化することにより、微小循環障害のモードを正確に区別することが可能になりました。 グローバルな観点から、肺胞漏出は、経肺熱希釈法を使用して以前に定量化されています。 これらのツールは、SARS-CoV-2 感染によって引き起こされる ARDS 中の肺の内皮細胞損傷を特異的に検出 (肺胞洗浄液中のグリコカリックス分解生成物) および定量化 (経肺熱希釈) するための最適な前提条件を提供します。 さらに、SARS-CoV-2 感染による ARDS に苦しむ重症患者の約 20% が、重度の全身性炎症反応と循環ショックを発症することが予備報告で説明されています。 これらの患者では、肺胞内皮細胞損傷と全身内皮細胞損傷との関係が中心的な関心事であり、付随する舌下HVM測定によって評価される場合があります。

ARDSの最初の引き金としてのウイルス性および炎症性媒介性肺損傷に続いて、肺機能のさらなる悪化は主に重複感染に依存する可能性があります。 細菌と真菌の重複感染は、1918 年のスペイン風邪などの同様のパンデミックの際に、中期から後期のウイルス性 ARDS の罹患率と死亡率の主な原因であると説明されています。 中国での現在のアウトブレイクでは、細菌と真菌の重複感染の存在が 10 ～ 30% で発見されました。 重複感染は、COVID-19 患者の死亡率の主要な危険因子を表しているようです。 細菌と真菌の重複感染の検出が臨床的および治療上の関連性を持っているかどうかは不明ですが、何人かの著者は、主に黄色ブドウ球菌と肺炎連鎖球菌を対象とした経験的な抗生物質治療を提唱しています。

細菌および真菌の重感染に関連するリスクの層別化は、疾患の進行の重症度の評価に関連するだけでなく、パンデミック中の院内病原体伝播の存在がどの程度存在し、罹患率と死亡率の原因であるかについても評価する必要があります。入院患者。 標準予防策や隔離予防策などの感染予防策は、医療環境における病原体の院内感染を防ぐことを目的としています。 これらの対策には、手指衛生、個人用保護具 (PPE) の使用 (例: 隔離用ガウン、手袋、マスク、人工呼吸器、目の保護具)、および環境対策 - 表面や医療機器および器具の洗浄と消毒など。 しかし、私用および業務用の携帯電話などのモバイル デバイスは、そのようなガイドラインによってほとんど対処されていません。 これらのデバイスは、間接接触伝染において重要な役割を果たす可能性があります。 つまり、汚染された中間物体が 2 人の個人間での感染性病原体の移動に関与している場合です。

現在の証拠は、限定的ではありますが、モバイルデバイスや保護カバーで頻繁に使用される素材であるプラスチックやステンレス鋼で、SARS-CoV-2 の生存率が最大 72 時間増加することを示しています。 誤った手指衛生とはいえ、個人用保護具の不足やその他の日常的な衛生上のミスは、院内病原体の最も明白な媒介物であり、携帯電話やその他のハンドヘルド機器の消毒が不十分であることが判明しており、病原体の定着を可能にしています。その中で黄色ブドウ球菌が最も多くなっています。頻繁。 これは、医療提供者が携帯電話を含むモバイル オブジェクトに平均で 6.9 秒に 1 回触れ、40 秒ごとに自分の体や顔に触れているという事実によって悪化しています。 これには、コロニー形成および感染イベント前の手指衛生プロトコルの遵守率が非常に低いことが伴いました。 これらの調査結果は、患者と医療提供者の両方への病原体の伝染のベクトルとして機能するモバイル デバイスの可能性を強調しています。

ウイルス感染と戦う際、自然免疫防御は、主に病原体関連分子パターン (PAMP) の病原体認識受容体 (PRR) への結合を介してウイルス感染を認識します。 これらの受容体結合によって誘導される発現カスケードは、インターフェロン (IFN) タイプ I および III 経路を刺激します。 IFN I 経路による炎症性単球 - マクロファージ - 好中球軸の動員は、ほとんどのウイルス感染との闘いに不可欠です。 それにもかかわらず、インフルエンザAウイルスなどのウイルスは、複製機構を細胞核に移動させて細胞質に位置するPRRを回避するか、タンパク質を介してインターフェロンmRNAを不活性化することにより、IFNタイプIおよびIIIの開始を回避することができます。 IFN I 経路は、これらのウイルスで 2 つの役割を果たします。一方では、ウイルスに対する初期作用を媒介して最大到達力価を低下させる可能性がありますが、他方では、特定の状況下では、サイトカインストームを誘発し、肺実質への損傷を増加させる病理学的に過剰発現する可能性があります。

SARS-CoV および SARS-CoV-2 はプラス鎖 RNA ウイルスであり、ACE-2 受容体を介したエンドサイトーシスによって感染細胞の細胞壁を貫通します。 IFN I 経路の発現の開始は、より強い IFN II 経路の活性化と炎症誘発性サイトカイン ストームの誘導に関連している可能性があり、その結果、炎症性単球 - マクロファージ系のより深刻な調節不全と肺の免疫病理学的損傷の程度に関連している可能性があります。 この新しい SARS-CoV-2 誘発 ARDS の病態生理学的力学とそれが誘発する全身性調節不全は、その前身である SARS-CoV に基づいて推測することしかできず、最適な治療法を導き出すためには、この新しい疾患の異常な臨床症状を解明する洞察が切実に必要とされています。アプローチ。

要約すると、重症の SARS-CoV-2 ARDS における疾患重症度のメカニズムは多様であり、調節不全の炎症反応から、細菌および真菌の重感染の存在をめぐって、日常生活における重要な標的可能な要素としての院内感染の重要性にまで及びます。 -デイ患者ケア。 COVID-19 患者の病気の進行の重症度に関与している可能性のあるすべての側面のグローバルな評価のみが、根底にある調合を解明することを目指すことができます。

プロジェクトの目的 この研究の包括的な目的は、SARS-CoV-2 感染による ARDS の罹患率と死亡率を改善するための病態生理学的理解を得ることです。 したがって、この研究は、SARS-CoV-2感染患者の重度のARDSの発症の危険因子を解明し、治療戦略の理論的根拠に貢献することを目的として、炎症、微小循環機能障害および重複感染に焦点を当てています。

個々の作業仮説は次のとおりです。

1. SARS-CoV-2 ARDS における肺への一次損傷は、一次内皮機能不全を引き起こす誇張された炎症誘発性反応によって媒介され、続いて一次サイトカイン反応を介して肺実質の分解に 2 倍作用すると考えられています。そして、炎症性単球リンパ球好中球軸の動員を通じて。 肺への顕著な炎症と一次損傷は、肺マイクロバイオームを破壊し、二次的に肺重複感染を引き起こします。
2. 肺の細菌重複感染 (すなわち、S. pneumoniae、S. aureus、P. aeruginosa など) は、COVID-19 患者の罹患率と死亡率の重大な原因です。 上気道における病原体のコロニー形成は、下気道感染症の前提条件であり、主な危険因子です。 コロニー形成を確立するために、病原体は局所微生物叢 (別名 microbiome) および特定の microbiome プロファイルは、病原体の侵入に対してより耐性があります。
3. 臨床ルーチンで使用されるハンドヘルドデバイスは、SARS-CoV-2 と院内肺炎を引き起こす細菌の両方のキャリアであり、間接的な接触感染の潜在的な貯蔵庫となります。 的を絞った感染予防介入により、この汚染を減らし、それによって院内感染のリスクを減らすことができます。