Microbiota en pacientes con COVID-19 para futuros enfoques terapéuticos y preventivos (MICRO-COV)

En diciembre de 2019, se informaron casos graves de neumonía en relación con el mercado mayorista de mariscos de Huanan en Wuhan, China. Cuatro meses y más de mil muertes después, el patógeno responsable de la mayor y más crítica emergencia sanitaria mundial de los últimos 100 años se conoce como síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2). La Enfermedad por Coronavirus 2019 (COVID-19) se caracteriza por ser una enfermedad transmisible con un largo período de incubación de entre 7 y 14 días. En alrededor del 10% de los casos se observa un curso grave de la enfermedad. Si bien se han descrito factores predisponentes como la edad avanzada, la hipertensión arterial crónica, la diabetes, entre otras comorbilidades, poco se conoce sobre el mecanismo fisiopatológico que induce a la insuficiencia pulmonar aguda, aunado a la frecuente aparición patognomónica de lesiones cardíacas, renales y vasculares. por el curso mortal de esta enfermedad.

La inflamación alveolar exudativa e intersticial que altera el intercambio gaseoso alvéolo-capilar descrita en relación con el SARS-CoV-2 cumple con la definición de síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). La mecánica fisiopatológica detrás de esta lesión pulmonar se ha descrito mejor en el ARDS inducido por sepsis bacteriana, y es inducida principalmente por la extravasación de granulocitos de neutrófilos desde la vasculatura capilar hacia el pulmón. Uno de los principales mediadores de la extravasación de neutrófilos es la degeneración de la capa superficial endotelial, a saber, el glucocáliz, inducida por heparán sulfato activado por endotoxinas. El adelgazamiento y la desestructuración del glucocáliz revelan moléculas ocultas de adhesión a la superficie endotelial como VCAM-1 e ICAM-1. El aumento de la adhesión de los neutrófilos junto con el desplazamiento mediado por citocinas inflamatorias de la cadherina VE hacia el interior de las células endoteliales, lo que afloja las uniones estrechas endoteliales, permite una mayor extravasación de neutrófilos y la difusión de líquido rico en proteínas en el intersticio. . El medio así creado induce la activación y desgranulación de los granulocitos de los neutrófilos y provoca la liberación de mediadores tóxicos que destruyen el epitelio alveolar y producen más inmunocitoquinas, inducen una tormenta de citoquinas y aumentan el reclutamiento de neutrófilos. Finalmente, la agregación del surfactante pulmonar inactivado por el edema rico en proteínas junto con las células epiteliales alveolares de tipo 1 degeneradas y la membrana basal alveolar cubierta por una membrana hialina, despojada, interrumpe la capacidad de intercambio de gases de la membrana alveolo-capilar, lo que afecta la sangre. oxigenación y descarboxilación.

A diferencia del SDRA inducido por bacterias, los agentes virales que causan el SDRA alcanzan principalmente el epitelio alveolar a través del transporte viral desde la nasofaringe, desde el tracto respiratorio superior al inferior. En las infecciones virales, el daño al pulmón es causado principalmente por una invasión viral directa de neumocitos tipo 1 y 2. Esto provoca la acumulación de edema rico en proteínas de dos maneras, al inhabilitar los canales ENaC, principalmente responsables de la descongestión del espacio alveolar a través de la creación del gradiente osmótico, y al romper la barrera fisicoquímica establecida por los neumocitos. Aunque el efecto de la ruptura de la barrera alveolar por medio de la disfunción del endotelio vascular se reduce en contraste con la sepsis bacteriana, con el avance del SDRA, tanto el endotelio como el epitelio secretan quimiotactores para atraer macrófagos y neutrófilos al pulmón inflamado, que en analogía con el SDRA bacteriano inducen un daño secundario al pulmón como ya se ha descrito. Sin embargo, apunta a una fuga capilar inicial exagerada en comparación con otras formas de ARDS, lo que sugiere fuertemente la disfunción endotelial como mecanismo primario.

El daño de las células endoteliales se puede evaluar utilizando productos de degradación del glucocáliz, como sindecano-1, sulfato de heparán y cadherinas VE, y la visualización directa de las propiedades del flujo de glóbulos rojos dentro de los capilares mediante microscopía vital portátil (HVM) empleando la técnica de microscopía de campo oscuro. Los avances recientes en el grupo de investigadores han permitido la diferenciación precisa de los modos de falla microcirculatoria mediante la cuantificación de la capacidad de difusión y convección microcirculatoria. Desde una perspectiva global, la fuga alveolar se ha cuantificado previamente mediante termodilución transpulmonar. Estas herramientas proporcionan los requisitos previos óptimos para detectar específicamente (productos de degradación del glucocáliz en el líquido de lavado alveolar) y cuantificar (termodilución transpulmonar) el daño de las células endoteliales en el pulmón durante el SDRA causado por la infección por SARS-CoV-2. Además, se ha descrito en informes preliminares que aproximadamente el 20 % de los pacientes en estado crítico que padecen SDRA debido a la infección por SARS-CoV-2 desarrollan una respuesta inflamatoria sistémica grave y shock circulatorio. En estos pacientes, la relación entre el daño de las células endoteliales alveolares y el daño de las células endoteliales sistémicas es de interés central y puede evaluarse mediante la medición concomitante de HVM sublingual.

Después del daño pulmonar mediado por virus e inflamación como desencadenante inicial del SDRA, el mayor deterioro de la función pulmonar puede depender principalmente de la superinfección. La sobreinfección bacteriana y fúngica se ha descrito como la principal responsable de la morbilidad y la mortalidad en el SDRA viral de fase media a tardía durante pandemias similares, como la gripe española en 1918. En el brote actual en China, se encontró presencia de sobreinfecciones bacterianas y fúngicas en 10 a 30%. La superinfección parecía representar un factor de riesgo importante de mortalidad en los pacientes con COVID-19. Aunque no está claro si la detección de sobreinfecciones bacterianas y fúngicas tiene relevancia clínica y terapéutica, varios autores abogan por el tratamiento antibiótico empírico dirigido principalmente a S. aureus y S. pneumonia.

La estratificación del riesgo asociado con las sobreinfecciones bacterianas y fúngicas no solo es relevante para la evaluación de la gravedad de la progresión de la enfermedad, sino que queda por evaluar hasta qué punto existe la presencia de transmisión de patógenos nosocomiales durante las pandemias y es responsable de la morbilidad y mortalidad en pacientes hospitalizados. Las medidas de prevención de infecciones, como las precauciones estándar y de aislamiento, están destinadas a prevenir la transmisión nosocomial de patógenos en entornos de atención médica. Estas medidas incluyen la higiene de manos, el uso de equipo de protección personal (EPP) (p. batas de aislamiento, guantes, máscaras, respiradores, protección ocular) y medidas ambientales, como la limpieza y desinfección de superficies y equipos e instrumentos médicos. Sin embargo, los dispositivos móviles, como los teléfonos móviles privados y profesionales, no han sido abordados en gran medida por dichas directrices. Estos dispositivos pueden desempeñar un papel importante en la transmisión por contacto indirecto. Es decir, cuando un objeto intermedio contaminado está involucrado en la transferencia de un patógeno infeccioso entre dos individuos.

La evidencia actual, aunque limitada, ha demostrado una mayor viabilidad de SARS-CoV-2 en plástico y acero inoxidable, materiales empleados con frecuencia en dispositivos móviles y cubiertas protectoras, de hasta 72 horas. Si bien la higiene de manos incorrecta, la falta de equipo de protección personal y otros errores de rutina de higiene son los vectores más obvios de patógenos nosocomiales, se ha descubierto que los teléfonos móviles y otros dispositivos portátiles no están suficientemente desinfectados, lo que permite la colonización de patógenos, de los cuales S. aureus es el más frecuente. Esto se ve agravado por el hecho de que los proveedores de atención médica tocaron objetos móviles, incluidos teléfonos móviles, en promedio una vez cada 6,9 segundos y tocaron su propio cuerpo o cara cada 40 segundos. Esto estuvo acompañado por una adherencia extremadamente baja a los protocolos de higiene de manos antes de los eventos de colonización e infección. Estos hallazgos subrayan el potencial de los dispositivos móviles para actuar como vectores de transmisión de patógenos tanto para los pacientes como para los proveedores de atención médica.

En la lucha contra las infecciones virales, la defensa inmunitaria innata reconoce la infección viral principalmente mediante la unión de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) a receptores de reconocimiento de patógenos (PRR). La cascada de expresión inducida por estas uniones de receptores estimula la vía del interferón (IFN) tipo I y III. El reclutamiento del eje inflamatorio monocitos-macrófagos-neutrófilos por la vía IFN I es esencial en la lucha contra la mayoría de las infecciones virales. Sin embargo, virus como el virus de la Influenza A son capaces de evadir el inicio de IFN tipo I y III, moviendo su maquinaria de replicación hacia el núcleo celular, evadiendo así los PRR ubicados en el citoplasma o inactivando los ARNm de interferón a través de proteínas. La vía del IFN I puede actuar de dos formas en estos virus; por un lado, puede mediar la acción inicial contra el virus reduciendo los títulos máximos alcanzados, por otro lado, bajo ciertas circunstancias, sin embargo, puede sobreexpresarse patológicamente induciendo una tormenta de citoquinas y aumentando el daño al parénquima pulmonar.

El SARS-CoV y el SARS-CoV-2 son virus de ARN de cadena positiva que penetran en la pared celular de las células infectadas por endocitosis mediada por el receptor ACE-2. El inicio de la expresión de la vía de IFN I puede estar asociado con una activación más fuerte de la vía de IFN II y la inducción de tormentas de citocinas proinflamatorias y, en consecuencia, una desregulación más grave del sistema inflamatorio de monocitos y macrófagos y el grado de daño inmunopatológico pulmonar. La mecánica fisiopatológica de este nuevo ARDS inducido por el SARS-CoV-2 y las desregulaciones sistémicas que induce solo pueden especularse sobre la base de su predecesor, el SARS-CoV, y se necesitan desesperadamente conocimientos que eluciden la presentación clínica inusual de la nueva enfermedad para obtener un tratamiento óptimo. acercarse.

En resumen, los mecanismos de la gravedad de la enfermedad en el SDRA gravemente enfermo por SARS-CoV-2 son múltiples, y van desde una respuesta inflamatoria desregulada, pasando por la presencia de sobreinfecciones bacterianas y fúngicas, hasta la importancia de la transmisión nosocomial como un elemento objetivo clave en el día a día. -atención de pacientes de día. Solo una evaluación global de todas las facetas posiblemente responsables de la gravedad de la progresión de la enfermedad en pacientes con COVID-19 puede apuntar a dilucidar el brebaje subyacente.

Objetivos del proyecto El objetivo general de esta investigación es obtener la comprensión fisiopatológica para mejorar la morbilidad y la mortalidad en el SDRA debido a la infección por SARS-CoV-2. Por lo tanto, esta investigación se centra en la inflamación, la disfunción microcirculatoria y la superinfección, con el objetivo de dilucidar los factores de riesgo para el desarrollo de SDRA grave en pacientes infectados por SARS-CoV-2 y contribuir a la justificación de las estrategias terapéuticas.

Las hipótesis individuales de trabajo son:

1. Se cree que el daño primario al pulmón en el SDRA por SARS-CoV-2 está mediado por una respuesta proinflamatoria exagerada que causa disfunción endotelial primaria y, posteriormente, actúa dos veces en la degradación del parénquima pulmonar, a través de la respuesta primaria de citoquinas. ya través del reclutamiento del eje inflamatorio-monocitos-linfocitos-neutrófilos. La inflamación pronunciada y el daño primario al pulmón interrumpen el microbioma pulmonar, lo que lleva secundariamente a sobreinfecciones pulmonares.
2. Las superinfecciones bacterianas pulmonares (es decir, S. pneumoniae, S. aureus, P. aeruginosa y otras) son una causa importante de morbilidad y mortalidad en pacientes con COVID-19. La colonización de patógenos en las vías respiratorias superiores es un requisito previo y el principal factor de riesgo para las infecciones del tracto respiratorio inferior. Para establecer la colonización, los patógenos tienen que interactuar con la microbiota local (a.k.a. microbioma) y ciertos perfiles de microbioma serán más resistentes a la invasión de patógenos.
3. Los dispositivos portátiles utilizados en la rutina clínica son portadores tanto del SARS-CoV-2 como de bacterias que causan neumonía nosocomial, lo que los convierte en un reservorio potencial para la transmisión por contacto indirecto. Una intervención de prevención de infecciones dirigida puede reducir esta contaminación y, por lo tanto, reducir el riesgo de transmisión nosocomial.