미래의 치료 및 예방적 접근을 위한 COVID-19 환자의 미생물군 (MICRO-COV)

2019년 12월 중국 우한시 화난수산물도매시장과 관련하여 중증 폐렴 사례가 보고되었습니다. 4개월 후 1,000명 이상이 사망한 후 지난 100년 동안 가장 크고 가장 중요한 글로벌 보건 비상 사태의 책임 있는 병원체는 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)로 알려져 있습니다. 코로나바이러스 감염증 2019(COVID-19)는 7~14일의 긴 잠복기를 가진 전염성 질병으로 특징지어집니다. 사례의 약 10%에서 심각한 질병 경과가 관찰됩니다. 고령, 만성 동맥 고혈압, 당뇨병 및 기타 동반 질환과 같은 소인 요인이 설명되었지만 급성 폐부전을 유발하는 병태생리학적 메커니즘에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 이 질병의 치명적인 과정을 위해.

SARS-CoV-2와 관련하여 설명된 폐포-모세관 가스 교환을 손상시키는 폐포 삼출성 및 간질 염증은 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)의 정의를 준수합니다. 이러한 폐 손상의 병태생리학적 역학은 세균성 패혈증 유발 ARDS에서 가장 잘 설명되었으며, 주로 모세혈관에서 폐로의 호중구 과립구의 혈관외 유출에 의해 유발됩니다. 호중구 일혈의 주요 매개체 중 하나는 내독소 활성화 헤파란 설페이트에 의해 유도되는 내피 표면층, 즉 글리코칼릭스의 변성입니다. glycocalyx의 얇아짐 및 파괴는 VCAM-1 및 ICAM-1과 같은 숨겨진 내피 표면 접착 분자를 나타냅니다. 이로써 염증성 사이토카인과 결합된 호중구의 부착 증가는 VE-카드헤린의 내피 세포 내부로의 변위를 매개하여 내피 세포의 밀착 연접을 느슨하게 하여 호중구의 유출 증가 및 단백질이 풍부한 유체의 간질로의 확산을 허용합니다. . 그에 따라 생성된 환경은 호중구 과립구 활성화 및 탈과립화를 유도하고, 폐포 상피를 파괴하고 추가 면역사이토카인을 생성하는 독성 매개체의 방출을 유발하고, 사이토카인 폭풍을 유발하고 호중구 모집을 증가시킵니다. 마지막으로, 퇴행된 1형 폐포 상피 세포와 결합된 단백질이 풍부한 부종에 의한 비활성화된 폐 계면활성제의 응집 및 유리질 막으로 덮인 누드화된 폐포 기저막은 폐포-모세관 막의 가스 교환 능력을 방해하여 혈액을 손상시킵니다. 산소화 및 탈카르복실화.

박테리아에 의해 유발된 ARDS와 달리 ARDS를 유발하는 바이러스 인자는 주로 비인두로부터 상부 호흡기관에서 하부 호흡기관으로의 바이러스 수송을 통해 폐포 상피에 도달합니다. 바이러스 감염에서 폐 손상은 주로 1형 및 2형 폐포세포의 직접적인 바이러스 침입에 의해 발생합니다. 이것은 주로 삼투 구배 생성을 통한 폐포 방의 충혈 완화를 담당하는 ENaC 채널을 비활성화하고 폐세포에 의해 확립된 물리 화학적 장벽을 위반함으로써 단백질이 풍부한 부종의 축적을 2중 방식으로 유발합니다. ARDS가 진행됨에 따라 세균성 패혈증과 대조적으로 혈관 내피 기능 장애에 의한 폐포 장벽 파괴의 효과가 감소함에도 불구하고 내피와 상피 모두 화학주성을 분비하여 대식세포와 호중구를 염증이 있는 폐로 유인합니다. 이미 설명한 바와 같이 폐에 대한 이차 손상. 그러나 다른 형태의 ARDS와 비교할 때 과장된 초기 모세관 누출을 가리키며 이는 내피 기능 장애를 주요 메커니즘으로 강력하게 시사합니다.

내피 세포 손상은 신데칸-1, 헤파란 설페이트 및 VE-카데린과 같은 글리코칼릭스 분해 생성물과 암시야 현미경 기술을 사용하는 휴대용 생체 현미경(HVM)을 통해 모세혈관 내 적혈구 흐름 특성의 직접적인 시각화를 사용하여 평가할 수 있습니다. 조사자 그룹의 최근 발전으로 미세 순환 확산 및 대류 용량의 정량화를 통해 미세 순환 장애 모드를 정확하게 구분할 수 있게 되었습니다. 글로벌 관점에서 폐포 누출은 이전에 경폐 열희석을 사용하여 정량화되었습니다. 이러한 도구는 SARS-CoV-2 감염으로 인한 ARDS 동안 폐의 내피 세포 손상(폐포 세척액의 글리코칼릭스 분해 생성물)을 구체적으로 감지하고 정량화(경폐 열희석)하기 위한 최적의 전제 조건을 제공합니다. 또한, SARS-CoV-2 감염으로 인한 ARDS로 고통받는 중환자의 약 20%는 심각한 전신 염증 반응 및 순환계 쇼크를 일으키는 것으로 예비 보고서에서 설명되었습니다. 이러한 환자들에서, 폐포 내피 세포 손상과 전신 내피 세포 손상 사이의 관계가 중심 관심사이며 수반되는 설하 HVM 측정에 의해 평가될 수 있습니다.

ARDS의 초기 트리거로서 바이러스 및 염증 매개 폐 손상에 이어 폐 기능의 추가 악화는 주로 중복 감염에 따라 달라질 수 있습니다. 박테리아 및 진균 중복 감염은 1918년 스페인 독감과 같은 유사한 대유행 동안 중기 및 후기 바이러스 ARDS의 이환율 및 사망률에 주로 책임이 있는 것으로 설명되었습니다. 현재 중국에서 발병한 경우 세균 및 진균 중복감염이 10~30%에서 발견되었습니다. 중복 감염은 COVID-19 환자의 사망에 대한 주요 위험 요소를 나타내는 것으로 보입니다. 박테리아 및 진균 중복 감염의 검출이 임상 및 치료 관련성이 있는지는 불분명하지만, 몇몇 저자는 주로 S. aureus 및 S. pneumonia를 표적으로 하는 경험적 항생제 치료를 옹호합니다.

박테리아 및 진균 중복 감염과 관련된 위험의 계층화는 질병 진행의 중증도 평가와 관련이 있을 뿐만 아니라 대유행 기간 동안 병원 병원균 전파의 존재가 어느 정도 존재하고 이환율과 사망률에 책임이 있는지에 대한 질문이 남아 있습니다. 입원 환자. 표준 및 격리 예방 조치와 같은 감염 예방 조치는 의료 환경에서 병원균의 병원 전파를 방지하기 위한 것입니다. 이러한 조치에는 손 위생, 개인 보호 장비(PPE) 사용(예: 격리 가운, 장갑, 마스크, 인공호흡기, 보안경) 및 환경 조치 - 표면과 의료 장비 및 도구의 청소 및 소독과 같은. 그러나 개인용 및 업무용 휴대전화와 같은 모바일 장치는 대체로 그러한 지침에 의해 다루어지지 않았습니다. 이러한 장치는 간접 접촉 전파에서 중요한 역할을 할 수 있습니다. 즉, 오염된 중간 개체가 두 사람 사이에 감염성 병원체를 옮기는 데 관여하는 경우입니다.

현재 증거는 제한적이지만 플라스틱 및 스테인리스 스틸, 모바일 장치 및 보호 커버에 자주 사용되는 재료에서 최대 72시간 동안 SARS-CoV-2의 생존 가능성이 증가한 것으로 나타났습니다. 잘못된 손 위생, 개인 보호 장비의 부족 및 기타 위생상의 일상적인 실수가 병원 병원균의 가장 명백한 매개체이기는 하지만 휴대폰 및 기타 휴대용 장치는 충분히 소독되지 않아 병원체 집락화를 허용하는 것으로 밝혀졌으며 그 중 S. 아우레우스가 가장 많습니다. 잦은. 이는 의료인들이 평균 6.9초당 1회 휴대전화를 포함한 모바일 물체를 만지고 40초마다 자신의 몸이나 얼굴을 만졌다는 사실로 인해 악화됐다. 이것은 식민지화 및 감염 사건 이전에 손 위생 프로토콜에 대한 매우 낮은 준수를 동반했습니다. 이러한 발견은 환자와 의료 서비스 제공자 모두에게 병원체를 전파하는 벡터 역할을 하는 모바일 장치의 잠재력을 강조합니다.

바이러스 감염 퇴치에서 선천적 면역 방어는 주로 병원체 관련 분자 패턴(PAMP)과 병원체 인식 수용체(PRR)의 결합을 통해 바이러스 감염을 인식합니다. 이러한 수용체 결합에 의해 유도된 발현 캐스케이드는 인터페론(IFN) 유형 I 및 III 경로를 자극합니다. IFN I 경로에 의한 염증성 단핵구-대식세포-호중구 축의 모집은 대부분의 바이러스 감염과의 싸움에서 필수적입니다. 그럼에도 불구하고 인플루엔자 A 바이러스와 같은 바이러스는 복제 기계를 세포 핵으로 이동시켜 세포질에 위치한 PRR을 회피하거나 단백질을 통해 인터페론 mRNA를 비활성화함으로써 IFN 유형 I 및 III 개시를 회피할 수 있습니다. IFN I 경로는 이러한 바이러스에서 이중으로 작용할 수 있습니다. 한편으로는 최대 도달 역가를 감소시키는 바이러스에 대한 초기 작용을 매개할 수 있고, 다른 한편으로는 특정 상황에서 그럼에도 불구하고 병리학적으로 과발현되어 사이토카인 폭풍을 유발하고 폐 실질 조직에 대한 손상을 증가시킬 수 있습니다.

SARS-CoV 및 SARS-CoV-2는 포지티브 가닥 RNA 바이러스로, ACE-2 수용체 매개 엔도사이토시스에 의해 감염된 세포의 세포벽을 관통합니다. IFN I 경로 발현의 시작은 더 강력한 IFN II 경로 활성화 및 전염증성 사이토카인 폭풍 유도와 연관될 수 있으며 결과적으로 염증성 단핵구-대식세포 시스템의 더 심각한 조절 장애 및 폐 면역병리학적 손상 정도와 관련될 수 있습니다. 이 새로운 SARS-CoV-2 유도 ARDS의 병태생리학적 역학과 이것이 유발하는 전신 조절 장애는 이전 SARS-CoV를 기반으로 추측할 수 있으며, 최적의 치료법을 도출하기 위해서는 새로운 질병의 특이한 임상 양상을 설명하는 통찰력이 절실히 필요합니다. 접근하다.

요약하면, 중환자 SARS-CoV-2 ARDS의 질병 중증도 메커니즘은 다양합니다. 조절 장애 염증 반응부터 박테리아 및 진균 중복 감염의 존재에 이르기까지 일상 생활에서 주요 표적 요소로서 병원내 전파의 중요성에 이르기까지 다양합니다. - 당일 환자 진료. COVID-19 환자의 질병 진행 중증도에 책임이 있을 수 있는 모든 측면에 대한 전반적인 평가만이 근본적인 조합을 밝히는 것을 목표로 할 수 있습니다.

프로젝트 목표 이 연구의 가장 중요한 목표는 SARS-CoV-2 감염으로 인한 ARDS의 이환율과 사망률을 개선하기 위한 병리생리학적 이해를 얻는 것입니다. 따라서 이 연구는 SARS-CoV-2 감염 환자의 중증 ARDS 발달에 대한 위험 요소를 밝히고 치료 전략의 이론적 근거에 기여하는 것을 목표로 염증, 미세순환 기능 장애 및 중복 감염에 초점을 맞춥니다.

개별 작업 가설은 다음과 같습니다.

1. SARS-CoV-2 ARDS에서 폐에 대한 1차 손상은 1차 내피 기능 장애를 유발하는 과장된 전 염증 반응에 의해 매개되고 이후 1차 사이토카인 반응을 통해 폐 실질의 분해에 2배 작용하는 것으로 생각됩니다. 염증-단핵구-림프구-호중구 축의 모집을 통해. 뚜렷한 염증과 폐에 대한 일차적 손상은 폐 마이크로바이옴을 파괴하여 이차적으로 폐 중복 감염을 유발합니다.
2. 폐 세균 중복 감염(예: S. pneumoniae, S. aureus, P. aeruginosa 등)은 COVID-19 환자의 이환율과 사망률의 중요한 원인입니다. 상기도의 병원균 집락화는 하기도 감염의 전제 조건이자 주요 위험 요소입니다. 식민지화를 확립하기 위해 병원체는 지역 미생물군(a.k.a. microbiome) 및 특정 microbiome 프로파일은 병원체 침입에 더 저항력이 있습니다.
3. 일상적인 임상에 사용되는 휴대용 장치는 SARS-CoV-2와 병원성 폐렴을 유발하는 박테리아의 매개체가 되어 간접 접촉 전파의 잠재적 저장소가 됩니다. 표적 감염 예방 중재는 이러한 오염을 줄여 병원내 전파 위험을 줄일 수 있습니다.