家族性腺腫性ポリポーシスにおける APC 遺伝子停止コドン変異のリードスルーに対するアジスロマイシン治療 (FAP)

結腸直腸癌 (CRC) は、西側世界における癌関連死亡率の主要な原因であり、生涯リスクは 6% です。 病因は複雑ですが、遺伝的背景がリスクに大きく影響します。 すべての遺伝性疾患の約 3 分の 1、家族性腺腫性ポリポーシス (FAP) のほとんどの症例、およびすべての散発性 CRC 症例の大部分は、個人の腺腫性大腸ポリポーシス (APC) における時期尚早のナンセンス突然変異 (停止コドンの作成) の結果として発生します。 ）遺伝子。 ナンセンス変異は、タンパク質の翻訳プロセスを時期尚早に停止させ、短縮された非機能的なタンパク質を生成する DNA の単一点の変化です。 これらのケースの多くで、細胞が時期尚早の停止コドンシグナルを無視するように「説得」できれば、結果として得られるタンパク質は病気を改善または停止できる可能性があります。

最近、抗生物質のアミノグリコシドファミリーのメンバーが、ナンセンス変異のリボソームリードスルーを誘導し、完全長の機能的タンパク質の発現につながることが発見されました。 研究者は最近、アミノグリコシドおよびマクロライド抗生物質ファミリーのメンバーが APC 遺伝子のナンセンス変異のリードスルーを誘発し、CRC 細胞およびさまざまなマウスモデルで発癌性表現型の減少につながることを示しました。

このプロジェクトの目的は、マクロライド系抗生物質であるアジスロマイシンが APC 遺伝子のナンセンス変異のリードスルーを誘導し、FAP に苦しむ患者において完全長の機能的な APC タンパク質の発現を誘導する能力を決定し、その能力をテストすることです。これらの患者の腺腫の数とサイズ、およびデスモイド腫瘍への影響。 将来の目標は、副作用を最小限に抑えながら、APC に対する終止コドン サプレッサーの効果を最大化することです。

この研究では、治験責任医師は、APC ナンセンス変異を持つ FAP 患者を選択し、アジスロマイシン PO で 4 ～ 6 か月間治療し、結腸および十二指腸腺腫と腹部デスモイド腫瘍を検査します。 並行して、研究者は、ポリープ、腺腫、デスモイド組織サンプル、およびこれらの患者の血液サンプルをテストして、APCタンパク質および関連する発癌マーカーの発現レベルの変化を調べます。

APC 遺伝子内のナンセンス変異の抑制は、FAP、弱毒化 FAP、または多発性腺腫に苦しむ患者、および進行性またはびまん性 CRC の患者にとって有益であるはずです。 さらに、ほとんどが治癒不可能な疾患につながるヒト遺伝子のさまざまなナンセンス突然変異の同定が急速に進歩していることを考えると、ナンセンス突然変異を抑制し、重大な副作用なしに長期投与できる臨床的に承認された化合物の同定は、重要なコード配列の未成熟終止コドンから生じる遺伝性ヒト疾患の治療に新たな道を開く。

当面の目標: アジスロマイシンが FAP 患者の APC ナンセンス変異を読み取る能力を確立する。 アジスロマイシンのリードスルー効果は、治療前と治療後の結腸腺腫と十二指腸腺腫の両方の数とサイズを数えて測定し、既知のデスモイド腫瘍のサイズを測定することによって臨床的にテストされます。 腺腫およびデスモイド腫瘍のサンプルは、ウエスタンブロット、免疫蛍光および免疫組織化学により、APC発現の回復および発癌マーカーの変化について試験されます。 これらの実験は 6 か月以内に実施する必要があります。

長期目標:

1. ナンセンス変異により切り詰められた APC タンパク質を発現している患者の結腸腫瘍および CRC の増殖を阻害できるアジスロマイシンの最低用量を決定します。
2. 追加のマクロライド系抗生物質のパネルが、in-vitro メソッドを使用して APC ナンセンス変異抑制を誘導する能力を調べます。 研究者は、現在臨床で使用され、長期にわたって投与されているマクロライド系抗生物質に焦点を当てます。 これらの目標には約 4 か月かかり、並行して実施されます。