阿奇霉素治疗家族性腺瘤性息肉病中 APC 基因终止密码子突变的通读 (FAP)

结直肠癌 (CRC) 是西方世界癌症相关死亡率的主要原因，终生风险为 6%。 病因复杂，遗传背景显着影响风险。 大约三分之一的遗传疾病以及大多数家族性腺瘤性息肉病 (FAP) 病例和大部分散发性 CRC 病例的发生是由于个体的腺瘤性结肠息肉病 (APC) 过早发生无义突变（产生终止密码子） ）基因。 无义突变是 DNA 中的单点改变，它会过早地停止蛋白质翻译过程，从而产生一种缩短的、无功能的蛋白质。 在许多这样的情况下，如果可以“说服”细胞忽略过早的终止密码子信号，则产生的蛋白质可能能够改善或阻止疾病。

最近，已发现氨基糖苷类抗生素家族成员可诱导无义突变的核糖体通读，从而导致全长功能蛋白的表达。 研究人员最近表明，氨基糖苷类和大环内酯类抗生素家族的成员可以诱导 APC 基因中无义突变的通读，并导致 CRC 细胞和不同小鼠模型中的致癌表型减少。

该项目的目的是确定大环内酯类抗生素阿奇霉素诱导 APC 基因中无义突变的通读以及诱导 FAP 患者表达全长功能性 APC 蛋白的能力，并测试其对这些患者的腺瘤数量和大小以及硬纤维瘤的影响。 未来的目标是最大限度地发挥终止密码子抑制因子对 APC 的作用，同时将副作用降至最低。

在这项研究中，研究人员将选择携带 APC 无义突变的 FAP 患者，用阿奇霉素 PO 治疗他们 4-6 个月，并检查结肠和十二指肠腺瘤以及腹部硬纤维瘤，这将在治疗前后进行记录。 与此同时，研究人员将测试息肉、腺瘤和硬纤维组织样本以及来自这些患者的血液样本，以了解 APC 蛋白和相关致癌标记物表达水平的变化。

抑制 APC 基因内的无义突变应该有益于患有 FAP、减弱的 FAP 或多发性腺瘤的患者以及患有晚期或弥漫性 CRC 的患者。 此外，鉴于在识别导致大多数不可治愈疾病的人类基因中的不同无义突变方面取得了快速进展，鉴定临床批准的抑制无义突变并且可以长期服用而没有明显副作用的化合物将在治疗由重要编码序列中的过早终止密码子引起的遗传性人类疾病方面开辟了新的途径。

近期目标：建立阿奇霉素通读 FAP 患者 APC 无义突变的能力。 阿奇霉素的通读效果将通过计数和测量治疗前后结肠和十二指肠腺瘤的数量和大小以及测量已知硬纤维瘤的大小来进行临床测试。 腺瘤和硬纤维瘤的样本将通过蛋白质印迹、免疫荧光和免疫组织化学进行测试，以恢复 APC 表达和致癌标志物的变化。 这些实验应在 6 个月内进行。

长期目标：

1. 确定可抑制因无义突变而表达截短 APC 蛋白的患者结肠肿瘤和 CRC 生长的阿奇霉素最低剂量。
2. 使用体外方法检查一组其他大环内酯类抗生素诱导 APC 无义突变抑制的能力。 研究人员将重点关注目前临床使用并长期服用的大环内酯类抗生素。 这些目标应该需要大约 4 个月的时间，并将同时进行。