NSCLCに対する免疫療法の費用効果を高めるための用量漸減と早期中止 (DEDICATION-1)

1. はじめにと理論的根拠

1.1 概要 免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) の最近の導入により、転移性非小細胞肺癌 (NSCLC) の治療と予後は劇的に変化しました。 治療の種類、治療方針、腫瘍の特徴に応じて、20～60％以上の奏効率を示し、持続的な奏効が見られます。 しかし、がんの発生率が上昇していることと、これらの効果的な新薬のコストが急激に上昇していることにより、オランダにおける新しいがん治療へのアクセスは深刻なリスクにさらされています。 一例として、オランダにおけるペンブロリズマブ単剤療法による転移性NSCLCの治療にかかる年間費用は、2018年に2,700万ユーロと推定されています。 肺がんの第一選択治療における最近の新たな適応を考慮すると、この合計は少なくとも 4 倍を超えます。 医療予算の負担がますます増大する中、私たちは可能な限り治療費を削減する社会的責任を負っています。 さらに、個々の患者にとって、効果がある場合にのみ治療を提供することは非常に重要です。 よりカスタマイズされた治療に投資することで、私たちは治療を個別化して、これらすべての新しい治療オプションが個々の患者にもたらす可能性を損なうことなく、大幅なコスト削減を可能にするつもりです。 個々の患者に対して、私たちは患者を厳密に必要な以上の薬物に曝露させず、通院回数を制限する責任があります。

1.2 免疫チェックポイント阻害剤 ICI は、多くの悪性腫瘍の全身治療に革命をもたらしました。 プログラムされた死 (リガンド)-1 (PD-1/PD-L-1) 軸を特定の ICI で標的にすることにより、T 細胞寛容を克服し、腫瘍細胞に対する細胞免疫応答を高めることができます。 以前の治療法とは対照的に、ICI は持続的な反応を誘導することができ、それにより NSCLC の全生存期間を改善します。 2015年、ニボルマブは、転移性疾患患者において臨床的に適切な有効性を示した最初のPD1モノクローナル抗体でした。 それ以来、多くの第 III 相試験で肯定的な結果が示され、進行性または転移性疾患の患者の無増悪生存期間と全生存期間の両方が改善されました。 ICIはオランダで急速に導入されており、実際のデータの有効性結果は第3相試験の結果と同等です。 PD1 モノクローナル抗体と PDL1 モノクローナル抗体は現在、NSCLC の治療に承認されており、現在、全身治療に適した患者の大多数が ICI の治療を受けることになります。現在、ペムブロリズマブが転移性 NSCLC の第一選択治療の主流となっています。 オランダでは、ペムブロリズマブを治療の基礎として、年間約2,500～3,000人のNSCLC患者が免疫チェックポイント阻害剤で治療されると予想しています。

1.3 免疫チェックポイント阻害剤の用量漸減 ペムブロリズマブの曝露と毒性の関係は知られておらず、通常、投与計画は処方者の便宜のために、つまり 1 回の用量ですべてに適合する計画として開発されます。 臨床段階の開発では、すべての患者に治療効果が得られる用量が選択されますが、これは大多数の患者においてペムブロリズマブが過剰摂取であることを示しています。

1.4 ペムブロリズマブの用量漸減の理論的根拠 今後数年間ではペムブロリズマブが NSCLC の主要な ICI となるため、現在の研究ではペムブロリズマブに焦点を当てます。 我々は、ペムブロリズマブの承認用量（3週間ごとに200 mg [Q3W] または6週間ごとに400 mg [Q6W]）を、有効性を損なうことなくQ6Wの300 mg 用量に減量できると仮定します。

1.4.1 NSCLCにおけるペムブロリズマブの用量開発と薬物動態・薬力学的関係

ペムブロリズマブの最初の第 I 相試験では、1 mg/kg の用量で完全な末梢 PD-1 標的関与が実証され、21 日以上継続されました。 さらに、1、3、または 10 mg/kg の用量では薬力学の差異は観察されませんでした。 また、線形薬物動態は 0.3 mg/kg 以上の用量で観察されました。 これは、標的媒介クリアランスが飽和していること、したがって、0.3 mg/kg 以上の用量で末梢 PD-1 が完全に遮断されていることを示しています。 最後に、0.3 ～ 10 mg/kg の用量レベルでは用量制限毒性は観察されず、これらの用量レベルでは用量と毒性の間に明らかな関係は観察されませんでした。 この研究の腫瘍内曝露のメカニズムに基づくトランスレーショナル モデルは、Q3W 2 mg/kg の用量で強力な臨床活性をさらに示唆しました。 前臨床用量の開発は、ex vivo IL-2 刺激比応答の臨床薬物動態学/薬力学モデリングによって裏付けられました。 PD-1 の遮断が完了すると、この比率は最小値 1 まで減少します。 1 mg/kg Q3W 以上の用量、および 1 ug/ml 以上の血清濃度では、薬力学反応 (標的結合または IL-2 刺激比として測定) がプラトーに達することが示されました (1)。 用量決定研究から、さらなる臨床開発のために 2 mg/kg Q3W 用量を継続することが決定されました。 最終的に、Q3W 2 mg/kg の投与計画は、一次治療後の進行 NSCLC の治療として FDA によって認可されましたが、最近、Q3W の固定用量 200 mg が導入され、KEYNOTE-024 研究のような最近の試験で使用されました。 最近では、メルク社は集団薬物動態および薬力学シミュレーションに基づいて、400 mg を Q6W で投与することを提案し、欧州医薬品庁 (EMA) のヒト用医薬品委員会 (CHMP) はこの投与計画の承認を勧告しました。 2019年3月4日。 200 mg Q3W および 400 mg Q6W 投与計画の薬剤ラベルの変更は、以前に開発された癌患者におけるペムブロリズマブの集団薬物動態および薬力学モデルを使用したインシリコ調査のみに基づいていました。 体重に基づく 2 mg/kg の投与計画は薬物動態変動を適切に減少させず、200 mg Q3W 用量または 400 mg Q6W 一律用量の薬物動態曝露は、承認された 2 mg/kg と同等以上の曝露をもたらすことが予測されました。すべての適応症に対する用量。 特に、約 150 mg Q3W の一定用量では、臨床的に証明された有効かつ安全な用量 2 mg/kg と生物学的に同等の曝露が得られることが示されました。 200 mg Q3W および 400 mg Q6W の投与計画では、臨床的に証明されている有効かつ安全な 2 mg/kg Q6W の投与計画よりも高い曝露が得られましたが、曝露は 10 mg/kg Q2W の用量よりも低かった。 2 mg/kg Q3W 用量と同様に安全でした。 したがって、200 mg Q3W および 400 mg Q6W 投与計画は、有効性および安全性の点で、以前に承認された 2 mg/kg Q3W 投与計画と同等であると考えられました。 つまり、上記のデータは、ペムブロリズマブの現在の用量 (3W ごとに 200 mg または 6W ごとに 400 mg) は過剰摂取であり、以下の理由から安全に減量できることを示しています。

1. ペムブロリズマブの直線的な薬物動態は、0.3 mg/kg Q3W 以上の用量で観察されます。 線形薬物動態は、0.3 mg/kg の用量に関連する濃度での受容体の飽和により、治療用抗体の受容体媒介クリアランスが起こらないことを示しています。
2. 薬力学的反応のプラトーは、1 mg/kg 以上の用量で観察されます。これは、約 75 mg Q3W または 150 mg Q6W の一定用量が、現在承認されている 200 mg Q3W および 400 mg Q6W の用量と同等の効果があることを意味します。 。
3. NSCLC の治療におけるペムブロリズマブの臨床的に有効であると証明されている最低用量は 2 mg/kg であり、現在承認されている 200 mg Q3W または 400 mg Q6W の用量レジメンは、2 mg/kg Q3W レジメンに関連するよりも高い曝露をもたらし、用量が安全に減らすことができます。

2. 目的

第一目的：

- 全生存期間の観点から、進行期NSCLCの治療における減量用量のペムブロリズマブと標準治療の非劣性を調査する。

二次的な目的:

• 免疫チェックポイント阻害剤応答バイオマーカーを開発する。

• 治療結果に対する併用療法による効果の変化の可能性を研究する。

  3. 研究計画 現在の研究は、減量したペムブロリズマブ（化学療法の有無にかかわらず、300 mg Q6W として投与）と標準治療（化学療法と併用した 400 mg Q6W または 200 mg Q3W として投与）の非盲検非劣性試験になります。ペムブロリズマブベースのレジメンによる治療の対象となるNSCLC患者において、単独療法として、または化学療法と併用して投与されます。

3.1 Dedication-1 は低介入臨床試験として分類できる

多くの臨床試験では、通常の臨床実践と比較して、被験者の安全性に対する追加リスクは最小限に抑えられています。 EU 臨床試験規則 536/2014 によると、これらの低介入臨床試験は標準治療と診断を評価する上で非常に重要であり、それによって医薬品の使用を最適化し、高いレベルの公衆衛生に貢献します。 このような治験には、モニタリング、マスターファイルの内容の要件、治験薬のトレーサビリティなど、それほど厳格ではないルールが適用されるべきです。 販売承認の条件に従って使用されていない治験薬の安全性と有効性を裏付ける公表された科学的証拠には、科学雑誌の論文に掲載された質の高いデータ、国、地域、または施設の治療プロトコル、医療技術の評価などが含まれる可能性があります。我々は、以下の理由から、現在の研究は EU 臨床試験規則 536/2014 の定義に沿った低介入臨床試験であると考えています。

• 提案された研究では、治験薬が認可されています。 また、ペムブロリズマブの使用と用量は、200 mg Q3W および 400 mg Q6W の投与計画の登録に使用されたのと同じレベルの証拠を持つ、ペムブロリズマブの EMA 承認データからの確かな証拠によって裏付けられています。 さらに、オランダの一部の施設では、低用量がすでに日常的に使用されています。
• 治験薬による治療以外の追加の診断およびモニタリング手順は、最小限以上のリスクを引き起こすことはありません。 これは、EU 臨床試験規則 536/2014 の低介入臨床試験の定義に完全に一致しています。
• 「規制（EU）No 536/2014の実施のための臨床試験に関する専門家グループ」に従って規制で定義されている低介入臨床試験は、OECDが定義するカテゴリーAおよびBに該当する必要があります。 我々は、我々の研究はカテゴリーBの「改変された使用」に該当し、従って介入度の低い臨床試験であると結論付けた。 OECD フレームワークは、治験固有のアプローチとともに、調査対象の医薬品の販売承認状況に基づく層別アプローチを導入することにより、リスクに適応したアプローチをサポートしています。