Снижение дозы и раннее прекращение лечения для повышения экономической эффективности иммунотерапии НМРЛ (DEDICATION-1)

1. ВВЕДЕНИЕ И ОБОСНОВАНИЕ

1.1 Общее введение Недавнее введение ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (ICI) резко изменило лечение и прогноз метастазированного немелкоклеточного рака легкого (NSCLC). В зависимости от типа лечения, линии лечения и характеристик опухоли показана частота ответа от 20 до более 60%, и наблюдаются стойкие ответы. Однако доступность новых методов лечения рака в Нидерландах находится под серьезным риском из-за роста заболеваемости раком, а также экспоненциально растущей стоимости этих новых и эффективных лекарств. Например, ежегодные затраты на лечение метастазированного НМРЛ монотерапией пембролизумабом в Нидерландах в 2018 году оценивались в 27 миллионов евро. С учетом недавних новых показаний к терапии первой линии только при раке легкого эта сумма превышается как минимум в четыре раза. В условиях постоянно растущей нагрузки на бюджеты здравоохранения мы несем социальную ответственность за снижение затрат на лечение везде, где это возможно. Кроме того, для отдельного пациента очень важно предлагать лечение только в том случае, если оно эффективно. Инвестируя в более индивидуальное лечение, мы намерены персонализировать лечение, тем самым позволяя значительно снизить затраты, не уменьшая обещаний, которые все эти новые варианты лечения имеют для отдельных пациентов. В отношении каждого отдельного пациента мы несем ответственность за то, чтобы пациенты не принимали больше лекарств, чем это строго необходимо, и ограничиваем количество посещений больницы.

1.2 Ингибиторы иммунных контрольных точек ICI произвели революцию в системном лечении многих злокачественных новообразований. Нацеливая ось запрограммированной смерти (лиганд)-1 (PD-1/PD-L-1) с помощью специфических ICI, можно преодолеть толерантность Т-клеток и усилить клеточный иммунный ответ на опухолевые клетки. В отличие от предыдущих методов лечения, ICI способны индуцировать стойкий ответ, тем самым улучшая общую выживаемость при НМРЛ. В 2015 году ниволумаб был первым моноклональным антителом к ​​PD1, которое показало клинически значимую эффективность у пациентов с метастазами. С тех пор многие испытания фазы III показали положительные результаты, тем самым улучшив как выживаемость без прогрессирования, так и общую выживаемость у пациентов с прогрессирующим или метастазирующим заболеванием. ICI были быстро внедрены в Нидерландах, и результаты эффективности реальных данных сопоставимы с результатами испытаний фазы 3. Моноклональные антитела как к PD1, так и к PDL1 в настоящее время одобрены для лечения НМРЛ, и в настоящее время подавляющее большинство пациентов, подходящих для системного лечения, будут получать одну из форм ИКИ. В настоящее время пембролизумаб составляет основу терапии первой линии для метастазированного НМРЛ. Мы ожидаем, что в Нидерландах примерно 2500-3000 пациентов с НМРЛ будут получать ингибиторы контрольных точек иммунного ответа ежегодно, а пембролизумаб будет являться краеугольным камнем лечения.

1.3 Снижение дозы ингибиторов контрольных точек иммунного ответа Для пембролизумаба не существует известных взаимосвязей воздействия и токсичности, и, как правило, режимы дозирования разрабатываются для удобства врача, т. е. в виде одной дозы, подходящей для всех. Во время клинической фазы разработки выбирается доза, обеспечивающая терапевтическое воздействие у всех пациентов, что указывает на то, что у большинства пациентов наблюдается передозировка пембролизумаба.

1.4 Обоснование снижения дозы пембролизумаба Поскольку пембролизумаб будет основным ИКИ для лечения НМРЛ в ближайшие годы, в текущем исследовании мы сосредоточимся на пембролизумабе. Мы утверждаем, что утвержденная доза пембролизумаба (200 мг каждые три недели [Q3W] или 400 мг каждые 6 недель [Q6W]) может быть снижена до дозы 300 мг каждые 6 недель без ущерба для эффективности.

1.4.1 Изменение дозы и фармакокинетические-фармакодинамические взаимосвязи пембролизумаба при НМРЛ

Первоначальная фаза I исследования пембролизумаба продемонстрировала полное воздействие на периферические мишени PD-1 в дозе 1 мг/кг, которое продолжалось более 21 дня. Кроме того, не наблюдалось различий в фармакодинамике при дозах 1, 3 или 10 мг/кг. Кроме того, линейная фармакокинетика наблюдалась при дозах 0,3 мг/кг и выше. Это указывало на насыщение целевого клиренса и, следовательно, на полную блокаду периферического PD-1 в дозах 0,3 мг/кг и выше. Наконец, при уровнях доз от 0,3 до 10 мг/кг не наблюдалось дозолимитирующей токсичности, и при этих уровнях доз не наблюдалось очевидной связи между дозой и токсичностью. Трансляционные модели внутриопухолевого воздействия, основанные на механизме, в этом исследовании также предполагают сильную клиническую активность при дозах 2 мг/кг каждые 3 недели. Разработка доклинической дозы была подтверждена клиническим фармакокинетическим/фармакодинамическим моделированием ex-vivo реакции отношения стимуляции IL-2. Если блокада PD-1 полная, это соотношение снижается до минимума 1. Было показано, что при дозах 1 мг/кг каждые 3 недели и выше и концентрациях в сыворотке 1 мкг/мл и выше фармакодинамический ответ (измеряемый как целевое взаимодействие или коэффициент стимуляции ИЛ-2) достигал плато (1). На основании исследований по определению дозы было решено, что доза 2 мг/кг Q3W была перенесена для дальнейшей клинической разработки. Хотя режим дозирования 2 мг/кг каждые 3 недели в конечном итоге был одобрен FDA для лечения распространенного НМРЛ после терапии первой линии, недавно была введена фиксированная доза 200 мг каждые 3 недели, которая использовалась в более поздних исследованиях, таких как исследование KEYNOTE-024. Совсем недавно компания Merck предложила режим дозирования 400 мг каждые 6 недель, основанный на популяционном фармакокинетическом и фармакодинамическом моделировании, и Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) рекомендовал утвердить этот режим дозирования. 4 марта 2019 года. Изменение этикетки препарата для режимов дозирования 200 мг каждые 3 недели и 400 мг каждые 6 недель было основано только на исследованиях in-silico с использованием ранее разработанных популяционных фармакокинетических и фармакодинамических моделей пембролизумаба у онкологических больных. Было предсказано, что режим дозирования 2 мг/кг, основанный на массе тела, не приводит к существенному снижению фармакокинетической вариабельности и что фармакокинетическое воздействие дозы 200 мг Q3W или 400 мг фиксированной дозы Q6W приводит к такому же или более высокому воздействию, чем утвержденная доза 2 мг/кг. дозы по всем показаниям. Примечательно, что было показано, что фиксированная доза приблизительно 150 мг каждые 3 недели приводила к биоэквивалентному воздействию клинически доказанной эффективной и безопасной дозы 2 мг/кг. Хотя схемы дозирования 200 мг каждые 3 недели и 400 мг каждые 6 недель приводили к более высокой экспозиции, чем при клинически доказанной эффективности и безопасности схемы дозирования 2 мг/кг каждые 6 недель, экспозиция была ниже, чем при дозе 10 мг/кг каждые 2 недели, которая была столь же безопасна, как и доза 2 мг/кг Q3W. Схемы 200 мг Q3W и 400 мг Q6W, таким образом, считались эквивалентными ранее утвержденному режиму дозирования 2 мг/кг Q3W с точки зрения эффективности и безопасности. Вкратце, приведенные выше данные показывают, что пембролизумаб в текущей дозе (200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель) является передозировкой и может быть безопасно снижен, потому что:

1. Линейная фармакокинетика пембролизумаба наблюдается при дозах 0,3 мг/кг каждые 3 недели и выше. Линейная фармакокинетика указывает на то, что рецептор-опосредованный клиренс терапевтического антитела не происходит из-за насыщения рецептора при концентрациях, связанных с дозой 0,3 мг/кг.
2. Плато фармакодинамического ответа наблюдается при дозах 1 мг/кг и выше, что означает, что фиксированная доза приблизительно 75 мг каждые 3 недели или 150 мг каждые 6 недель так же эффективна, как и одобренные в настоящее время режимы дозирования 200 мг каждые 3 недели и 400 мг каждые 6 недель. .
3. Наименьшая доказанная клинически эффективная доза пембролизумаба для лечения НМРЛ составляет 2 мг/кг, а одобренные в настоящее время режимы дозирования 200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель приводят к более высокому воздействию, чем связанное со схемой 2 мг/кг каждые 3 недели, что указывает на то, что доза можно безопасно уменьшить.

2. ЦЕЛИ

Основная цель:

- Исследовать не меньшую эффективность уменьшенной дозы пембролизумаба по сравнению со стандартной терапией для лечения поздних стадий НМРЛ с точки зрения общей выживаемости.

Второстепенная цель(и):

• Разработать биомаркеры ответа ингибитора контрольной точки иммунитета.

• Изучить возможную модификацию эффекта сопутствующего лечения на исход лечения.

  3. ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Настоящее исследование будет открытым исследованием не меньшей эффективности уменьшенной дозы пембролизумаба (вводимого в виде 300 мг каждые 6 недель с химиотерапией или без нее) по сравнению со стандартной терапией (400 мг каждые 6 недель или 200 мг каждые 3 недели в комбинации с химиотерапией), либо в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией у пациентов с НМРЛ, которым показана схема лечения на основе пембролизумаба.

3.1 Посвящение-1 можно классифицировать как клиническое исследование с низким уровнем вмешательства

Многие клинические испытания представляют лишь минимальный дополнительный риск для безопасности субъектов по сравнению с обычной клинической практикой. Согласно Регламенту ЕС о клинических испытаниях 536/2014, эти клинические испытания с низким уровнем вмешательства имеют решающее значение для оценки стандартных методов лечения и диагностики, тем самым оптимизируя использование лекарственных средств и тем самым способствуя высокому уровню общественного здравоохранения. Подобные испытания должны подчиняться менее строгим правилам, таким как мониторинг, требования к содержанию мастер-файла и отслеживаемость исследуемых лекарственных средств. Опубликованные научные доказательства, подтверждающие безопасность и эффективность исследуемого лекарственного препарата, не применяемого в соответствии с условиями регистрационного удостоверения, могут включать высококачественные данные, опубликованные в научных журналах, а также национальные, региональные или институциональные протоколы лечения, оценку медицинских технологий. отчеты или другие соответствующие доказательства. Мы считаем настоящее исследование клиническим испытанием с низким уровнем вмешательства в соответствии с определением из Регламента ЕС о клинических испытаниях 536/2014 по следующим причинам:

• В предлагаемом исследовании исследуемый лекарственный препарат разрешен. Кроме того, использование и доза пембролизумаба подтверждаются убедительными доказательствами из данных одобрения пембролизумаба EMA с тем же уровнем доказательности, который использовался для регистрации режимов дозирования 200 мг каждые 3 недели и 400 мг каждые 6 недель. Кроме того, более низкие дозы уже регулярно используются в некоторых учреждениях в Нидерландах.
• Дополнительные процедуры диагностики и мониторинга, помимо лечения исследуемым продуктом, представляют не более чем минимальный риск. Это полностью соответствует определению клинических испытаний с низким уровнем вмешательства в регламенте ЕС по клиническим испытаниям 536/2014.
• Клинические испытания с низким уровнем вмешательства, как определено в Регламенте в соответствии с «экспертной группой по клиническим испытаниям для реализации Регламента (ЕС) № 536/2014», должны подпадать под категории A и B, как это определено ОЭСР. Мы пришли к выводу, что наше исследование подпадает под категорию B «Модифицированное использование» и, следовательно, является клиническим испытанием с низким уровнем вмешательства. Структура ОЭСР поддерживает подход, адаптированный к риску, путем внедрения стратифицированного подхода, основанного на статусе регистрационного удостоверения исследуемого лекарственного средства, с подходом, ориентированным на конкретные испытания.