NSCLC에 대한 면역 요법의 비용 효율성을 높이기 위한 용량 점감 및 조기 중단 (DEDICATION-1)

1. 도입 및 근거

1.1 일반 서론 면역관문억제제(ICI)의 최근 도입은 전이된 비소세포폐암(NSCLC)의 치료와 예후를 극적으로 변화시켰습니다. 치료의 종류, 치료의 종류, 종양의 특성에 따라 20~60% 이상의 반응률을 보이며 지속적인 반응을 보인다. 그러나 네덜란드에서 새로운 암 치료법에 대한 접근성은 암 발병률 증가와 이러한 새롭고 효과적인 약물의 기하급수적으로 증가하는 비용으로 인해 심각한 위험에 처해 있습니다. 예를 들어, 네덜란드에서 Pembrolizumab 단일 제제 요법으로 전이된 NSCLC를 치료하기 위한 연간 비용은 2018년에 2,700만 유로로 추정되었습니다. 최근 폐암의 1차 치료에 새로운 적응증이 추가됨에 따라 이 합계는 최소 4배 이상 증가했습니다. 의료 예산에 대한 부담이 계속 증가함에 따라 가능한 한 치료 비용을 줄여야 할 사회적 책임이 있습니다. 또한 개별 환자의 경우 효과적인 경우에만 치료를 제공하는 것이 매우 관련이 있습니다. 보다 맞춤화된 치료에 투자함으로써 우리는 치료를 개인화하여 이러한 모든 새로운 치료 옵션이 개별 환자에 대한 약속을 줄이지 않으면서 상당한 비용 절감을 허용할 것입니다. 개별 환자에 대해 우리는 엄격하게 필요한 것보다 더 많은 약물에 환자를 노출시키지 않고 병원 방문 횟수를 제한할 책임이 있습니다.

1.2 면역 체크포인트 억제제 ICI는 많은 악성 종양의 전신 치료에 혁명을 일으켰습니다. 프로그램된 사멸(리간드)-1(PD-1/PD-L-1) 축을 특정 ICI로 표적화함으로써 T 세포 내성을 극복하고 종양 세포에 대한 세포 면역 반응을 강화할 수 있습니다. 이전 치료 방식과 달리 ICI는 지속적인 반응을 유도할 수 있으므로 NSCLC의 전체 생존 기간이 향상됩니다. 2015년에 nivolumab은 전이된 질병을 가진 환자에서 임상적으로 관련된 효능을 보여준 최초의 PD1 단클론 항체였습니다. 그 이후로 많은 3상 시험에서 긍정적인 결과를 보여 진행성 및/또는 전이성 질환 환자의 무진행 생존율과 전체 생존율을 모두 개선했습니다. ICI는 네덜란드에서 빠르게 도입되었으며 실제 데이터의 효능 결과는 3상 시험의 결과와 비슷합니다. PD1 및 PDL1 단클론 항체는 모두 현재 NSCLC 치료용으로 승인되었으며, 현재 전신 치료에 적합한 대부분의 환자는 일종의 ICI를 받게 됩니다. 현재 펨브롤리주맙은 전이된 NSCLC에 대한 주요 1차 요법을 형성합니다. 우리는 네덜란드에서 약 2500-3000명의 NSCLC 환자가 치료의 초석으로 pembrolizumab과 함께 면역 체크포인트 억제제로 매년 치료를 받을 것으로 예상합니다.

1.3 면역 관문 억제제의 용량 점감 펨브롤리주맙에 대한 알려진 노출-독성 관계는 없으며 일반적으로 용량 요법은 일반적으로 처방자의 편의를 위해, 즉 1회 용량 요법으로 개발됩니다. 임상 단계 개발 중에 모든 환자에서 치료 노출이 발생하는 용량이 선택되며, 이는 대부분의 환자에서 pembrolizumab이 과다 투여됨을 나타냅니다.

1.4 펨브롤리주맙 용량 감소 근거 펨브롤리주맙이 향후 NSCLC의 주요 ICI가 될 것이므로 현재 연구에서는 펨브롤리주맙에 초점을 맞춥니다. 우리는 승인된 펨브롤리주맙 용량(3주마다 200mg[Q3W] 또는 6주마다 400mg[Q6W])을 효능을 손상시키지 않고 Q6W 300mg 용량으로 줄일 수 있다고 가정합니다.

1.4.1 NSCLC에서 펨브롤리주맙의 용량 개발 및 약동학-약력학 관계

펨브롤리주맙의 초기 1상 시험은 21일 이상 지속된 1mg/kg 용량에서 완전한 말초 PD-1 표적 결합을 입증했습니다. 또한, 1, 3 또는 10mg/kg 용량에서 약력학의 차이는 관찰되지 않았습니다. 또한, 선형 약동학은 0.3 mg/kg 이상의 용량에서 관찰되었습니다. 이것은 표적-매개 클리어런스의 포화를 나타내었고, 따라서 0.3 mg/kg 이상의 용량에서 완전한 말초 PD-1 차단을 나타냈다. 마지막으로, 0.3~10mg/kg 용량 수준에서 용량 제한 독성이 관찰되지 않았으며 이러한 용량 수준에서 용량과 독성 사이에 명백한 관계가 관찰되지 않았습니다. 이 연구의 종양 내 노출의 메커니즘 기반 변환 모델은 2mg/kg Q3W의 용량에서 강력한 임상 활동을 추가로 제안했습니다. 전임상 용량 개발은 생체 외 IL-2 자극 비율 반응의 임상 약동학/약력학 모델링에 의해 지원되었습니다. PD-1 봉쇄가 완료되면 이 비율은 최소 1로 감소합니다. 1 mg/kg Q3W 이상의 용량과 1 ug/ml 이상의 혈청 농도에서 약력학적 반응(표적 결합 또는 IL-2 자극 비율로 측정)이 안정기에 도달한 것으로 나타났습니다(1). 용량 찾기 연구에서 추가 임상 개발을 위해 2 mg/kg Q3W 용량을 이월하기로 결정했습니다. 2mg/kg Q3W 투약 요법이 1차 요법 후 진행된 NSCLC를 치료하기 위해 결국 FDA에 의해 승인되었지만, 최근 고정된 200mg Q3W 투약이 도입되어 KEYNOTE-024 연구와 같은 보다 최근의 시험에서 사용되었습니다. 보다 최근에 Merck는 인구 약동학 및 약력학 시뮬레이션을 기반으로 400mg Q6W 투약 요법을 시행할 것을 제안했으며 유럽 의약품청(EMA)의 인체용 의약품 위원회(CHMP)는 이 투약 요법의 승인을 권장했습니다. 2019년 3월 4일. 200mg Q3W 및 400mg Q6W 투여 요법에 대한 약물 라벨 변경은 암 환자에서 이전에 개발된 펨브롤리주맙의 인구 약동학 및 약력학 모델을 사용한 in-silico 조사만을 기반으로 했습니다. 체중 기반 2mg/kg 투여 요법은 약동학 변동성을 적절하게 감소시키지 않았고 200mg Q3W 용량 또는 400mg Q6W 균일 용량의 약동학적 노출이 승인된 2mg/kg과 유사하거나 더 높은 노출을 초래하는 것으로 예측되었습니다. 모든 적응증에 대한 복용량. 특히, 약 150mg Q3W의 균일 용량이 임상적으로 입증된 효과적이고 안전한 용량인 2mg/kg과 생물학적으로 동등한 노출을 초래하는 것으로 나타났습니다. 200 mg Q3W 및 400 mg Q6W 투약 요법이 임상적으로 입증된 효과적이고 안전한 2 mg/kg Q6W 투약 요법과 관련된 것보다 더 높은 노출을 초래했지만 노출은 10 mg/kg Q2W 용량에 대해 발견된 것보다 낮았습니다. 2 mg/kg Q3W 용량만큼 안전했습니다. 따라서 200mg Q3W 및 400mg Q6W 요법은 효능 및 안전성 측면에서 이전에 승인된 2mg/kg Q3W 투여 요법과 동등한 것으로 간주되었습니다. 요컨대, 위의 데이터는 현재 용량(200mg Q3W 또는 400mg Q6W)의 펨브롤리주맙이 다음과 같은 이유로 과다 투여되고 안전하게 감량할 수 있음을 나타냅니다.

1. 펨브롤리주맙의 선형 약동학은 0.3 mg/kg Q3W 이상의 용량에서 관찰됩니다. 선형 약동학은 0.3mg/kg 투여량과 관련된 농도에서 수용체의 포화로 인해 치료용 항체의 수용체 매개 청소율이 발생하지 않음을 나타냅니다.
2. 약력학적 반응의 안정기는 1mg/kg 이상의 용량에서 관찰되며, 이는 약 75mg Q3W 또는 150mg Q6W의 균일 용량이 현재 승인된 200mg Q3W 및 400mg Q6W의 투여 요법만큼 효과적이라는 의미입니다. .
3. NSCLC 치료를 위한 펨브롤리주맙의 임상적으로 유효한 최저 용량은 2mg/kg이며 현재 승인된 200mg Q3W 또는 400mg Q6W 투여 요법은 2mg/kg Q3W 요법과 관련된 것보다 더 높은 노출을 초래합니다. 안전하게 줄일 수 있습니다.

2. 목적

주요 목표:

- 전반적인 생존 측면에서 진행 단계 NSCLC 치료를 위한 감소된 용량의 펨브롤리주맙 대 표준 치료의 비열등성을 조사합니다.

보조 목표:

• 면역관문억제제 반응 바이오마커 개발

• 치료 결과에 대한 병용 약물의 가능한 효과 수정을 연구합니다.

  3. 연구 설계 현재 연구는 감소된 용량의 펨브롤리주맙(화학요법을 포함하거나 포함하지 않는 300mg Q6W로 투여) 대 표준 치료(400mg Q6W 또는 화학요법과 병용한 200mg Q3W)의 공개 라벨 비열등성 시험이 될 것입니다. 펨브롤리주맙 기반 요법으로 치료할 자격이 있는 NSCLC 환자의 단독 요법 또는 화학 요법과의 병용 요법.

3.1 Dedication-1은 저개입 임상시험으로 분류할 수 있다.

많은 임상 시험은 정상적인 임상 실습에 비해 피험자 안전에 대한 최소한의 추가 위험만 제기합니다. EU 임상시험 규정 536/2014에 따르면 이러한 저간섭 임상시험은 표준 치료 및 진단을 평가하는 데 매우 중요하므로 의약품 사용을 최적화하고 높은 수준의 공중 보건에 기여합니다. 이와 같은 임상시험은 모니터링, 마스터 파일의 내용에 대한 요구 사항 및 시험용 의약품의 추적성과 같은 덜 엄격한 규칙을 따라야 합니다. 시판 허가 조건에 따라 사용되지 않은 시험용 의약품의 안전성과 효능을 뒷받침하는 발표된 과학적 증거에는 과학 저널 기사에 발표된 고품질 데이터와 국가, 지역 또는 제도적 치료 프로토콜, 의료 기술 평가가 포함될 수 있습니다. 보고서 또는 기타 적절한 증거. 우리는 현재 연구를 다음과 같은 이유로 EU 임상 시험 규정 536/2014의 정의에 따라 저 개입 임상 시험으로 간주합니다.

• 제안된 연구에서 시험용 의약품이 승인되었습니다. 또한, 펨브롤리주맙의 사용 및 용량은 200mg Q3W 및 400mg Q6W 투약 요법의 등록에 사용된 것과 동일한 수준의 증거와 함께 펨브롤리주맙의 EMA 승인 데이터의 확실한 증거에 의해 뒷받침됩니다. 더욱이 더 낮은 선량은 이미 네덜란드의 일부 기관에서 일상적으로 사용되고 있습니다.
• 시험용 제품을 사용한 치료 외에 추가 진단 및 모니터링 절차는 최소한의 위험 이상을 제기하지 않습니다. 이것은 저 개입 임상 시험에 대한 EU 임상 시험 규정 536/2014 정의와 완전히 일치합니다.
• "규정(EU) No 536/2014의 이행을 위한 임상시험 전문가 그룹"에 따른 규정에 정의된 저개입 임상시험은 OECD에서 정의한 범주 A 및 B에 속해야 합니다. 우리는 우리의 연구가 범주 B "수정된 사용"에 속하므로 낮은 개입 임상 시험이라고 결론지었습니다. OECD 프레임워크는 연구 중인 의약품의 시판 허가 상태에 기반한 계층적 접근 방식과 시험별 접근 방식을 도입하여 위험 적응 접근 방식을 지원합니다.