Disminución gradual de la dosis y suspensión temprana para aumentar la rentabilidad de la inmunoterapia para el NSCLC (DEDICATION-1)

1. INTRODUCCIÓN Y JUSTIFICACIÓN

1.1 Introducción general La reciente introducción de los inhibidores del punto de control inmunitario (ICI) ha cambiado drásticamente el tratamiento y el pronóstico del carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) metastásico. Según el tipo de tratamiento, la línea de tratamiento y las características del tumor, se muestran tasas de respuesta del 20 a más del 60% y se observan respuestas duraderas. Sin embargo, la accesibilidad a nuevos tratamientos contra el cáncer en los Países Bajos está en grave riesgo debido a la creciente incidencia del cáncer, así como al aumento exponencial de los costos de estos medicamentos nuevos y efectivos. A modo de ejemplo, los costes anuales del tratamiento del CPNM metastásico con la terapia de agente único de pembrolizumab en los Países Bajos se estimaron en 27 millones de euros en 2018. Con las recientes nuevas indicaciones en el tratamiento de primera línea solo en el cáncer de pulmón, esta suma se supera al menos en cuatro veces. Con presiones cada vez mayores sobre los presupuestos de atención médica, tenemos la responsabilidad social de reducir los costos de tratamiento siempre que sea posible. Además, para el paciente individual es muy relevante ofrecer un tratamiento solo si es efectivo. Al invertir en un tratamiento más personalizado, tenemos la intención de personalizar el tratamiento, lo que permite una reducción significativa de costos, sin reducir la promesa que todas estas nuevas opciones de tratamiento tienen para los pacientes individuales. Para el paciente individual, tenemos la responsabilidad de no exponer a los pacientes a más medicamentos que los estrictamente necesarios y de limitar el número de visitas al hospital.

1.2 Los inhibidores del punto de control inmunitario Los ICI han revolucionado el tratamiento sistémico de muchas neoplasias malignas. Al dirigirse al eje de muerte programada (ligando)-1 (PD-1/PD-L-1) con ICI específicos, se puede superar la tolerancia de las células T y se potencia la respuesta inmunitaria celular a las células tumorales. A diferencia de las modalidades de tratamiento anteriores, ICI puede inducir respuestas duraderas, mejorando así la supervivencia general en NSCLC. En 2015, nivolumab fue el primer anticuerpo monoclonal PD1 que mostró una eficacia clínicamente relevante en pacientes con enfermedad metastásica. Desde entonces, muchos ensayos de fase III han mostrado resultados positivos, mejorando tanto la supervivencia libre de progresión como la supervivencia general en pacientes con enfermedad avanzada o con metástasis. Los ICI se han introducido rápidamente en los Países Bajos y los resultados de eficacia de los datos de la vida real son comparables a los de los ensayos de fase 3. Los anticuerpos monoclonales PD1 y PDL1 están actualmente aprobados para el tratamiento del NSCLC y, en la actualidad, la gran mayoría de los pacientes aptos para el tratamiento sistémico recibirán una forma de ICI. Actualmente, pembrolizumab constituye el principal tratamiento de primera línea para el NSCLC metastásico. Esperamos que en los Países Bajos aproximadamente 2500-3000 pacientes con NSCLC sean tratados con un inhibidor del punto de control inmunitario anualmente, con pembrolizumab como piedra angular en el tratamiento.

1.3 Disminución gradual de la dosis de inhibidores del punto de control inmunitario No se conocen relaciones exposición-toxicidad para pembrolizumab y, por lo general, los regímenes de dosificación se desarrollan para conveniencia del prescriptor, es decir, como un régimen de dosis única para todos. Durante el desarrollo de la fase clínica, se selecciona una dosis que dará como resultado una exposición terapéutica en todos los pacientes, lo que indica que en la mayoría de los pacientes se produce una sobredosis de pembrolizumab.

1.4 Justificación de la reducción gradual de la dosis de pembrolizumab Dado que pembrolizumab será la principal ICI para el NSCLC en los próximos años, nos centramos en pembrolizumab en el presente estudio. Postulamos que la dosis aprobada de pembrolizumab (200 mg cada tres semanas [Q3W] o 400 mg cada 6 semanas [Q6W]) puede reducirse a una dosis de 300 mg Q6W sin comprometer la eficacia.

1.4.1 Desarrollo de dosis y relaciones farmacocinéticas-farmacodinámicas de pembrolizumab en NSCLC

Un ensayo inicial de fase I de pembrolizumab demostró un compromiso completo del objetivo de PD-1 periférico a una dosis de 1 mg/kg, que se continuó durante más de 21 días. Además, no se observaron diferencias en la farmacodinámica con dosis de 1, 3 o 10 mg/kg. Además, se observaron farmacocinéticas lineales a partir de dosis de 0,3 mg/kg y superiores. Esto indicó la saturación del aclaramiento mediado por el objetivo y, por tanto, el bloqueo periférico completo de PD-1 a dosis de 0,3 mg/kg y superiores. Por último, no se observaron toxicidades limitantes de la dosis en los niveles de dosis de 0,3 a 10 mg/kg y no se observó una relación aparente entre la dosis y la toxicidad en estos niveles de dosis. Los modelos traslacionales basados ​​en mecanismos de exposición intratumoral de este estudio sugirieron además una sólida actividad clínica a dosis de 2 mg/kg Q3W. El desarrollo de la dosis preclínica se basó en el modelado clínico farmacocinético/farmacodinámico de la respuesta del índice de estimulación de IL-2 ex vivo. Si el bloqueo de PD-1 es completo, esta relación se reduce a un mínimo de 1. Se demostró que a partir de dosis de 1 mg/kg Q3W y superiores, y concentraciones séricas de 1 ug/ml y superiores, la respuesta farmacodinámica (medida como interacción con el objetivo o tasa de estimulación de IL-2) alcanzó una meseta (1). A partir de los estudios de búsqueda de dosis, se decidió que la dosis de 2 mg/kg Q3W se mantuviera para un mayor desarrollo clínico. Aunque la FDA finalmente autorizó el régimen de dosificación de 2 mg/kg Q3W para tratar el NSCLC avanzado después de la terapia de primera línea, recientemente se introdujo una dosis fija de 200 mg Q3W y se usó en ensayos más recientes, como el estudio KEYNOTE-024. Más recientemente, Merck ha propuesto administrar un régimen de dosificación de 400 mg Q6W, basado en simulaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas de la población y el Comité de Medicamentos para Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha recomendado la aprobación de este régimen de dosificación. el 4 de marzo de 2019. El cambio en la etiqueta del fármaco para los regímenes de dosificación de 200 mg Q3W y 400 mg Q6W se basó únicamente en investigaciones in-silico, utilizando modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos poblacionales desarrollados previamente de pembrolizumab en pacientes con cáncer. Se predijo que un régimen de dosificación de 2 mg/kg basado en el peso no redujo significativamente la variabilidad farmacocinética y que la exposición farmacocinética de una dosis de 200 mg cada 3 semanas o una dosis plana de 400 mg cada 6 semanas resultó en una exposición similar o mayor que la dosis aprobada de 2 mg/kg. dosis para todas las indicaciones. En particular, se demostró que una dosis fija de aproximadamente 150 mg Q3W resultó en una exposición bioequivalente a la dosis efectiva y segura clínicamente probada de 2 mg/kg. Aunque los regímenes de dosificación de 200 mg Q3W y 400 mg Q6W resultaron en una exposición más alta que la asociada con el régimen de dosificación eficaz y seguro clínicamente probado de 2 mg/kg Q6W, la exposición fue menor que la encontrada para la dosis de 10 mg/kg Q2W, que fue tan seguro como la dosis de 2 mg/kg Q3W. Por lo tanto, los regímenes de 200 mg Q3W y 400 mg Q6W se consideraron equivalentes al régimen de dosificación de 2 mg/kg Q3W previamente aprobado en términos de eficacia y seguridad. En resumen, los datos anteriores indican que pembrolizumab en su dosis actual (200 mg cada 3 semanas o 400 mg cada 6 semanas) es una sobredosis y se puede reducir de forma gradual de forma segura porque:

1. Se observa una farmacocinética lineal de pembrolizumab a dosis de 0,3 mg/kg Q3W y superiores. La farmacocinética lineal indica que la eliminación del anticuerpo terapéutico mediada por el receptor no tiene lugar debido a la saturación del receptor a las concentraciones asociadas con la dosis de 0,3 mg/kg.
2. Se observa una meseta en la respuesta farmacodinámica con dosis de 1 mg/kg y superiores, lo que se traduce en que una dosis fija de aproximadamente 75 mg cada 3 semanas o 150 mg cada 6 semanas es tan eficaz como los regímenes de dosificación actualmente aprobados de 200 mg cada 3 semanas y 400 mg cada 6 semanas. .
3. La dosis clínicamente efectiva más baja comprobada de pembrolizumab para el tratamiento del NSCLC es de 2 mg/kg y los regímenes de dosificación actualmente aprobados de 200 mg Q3W o 400 mg Q6W dan como resultado una exposición más alta que la asociada con el régimen de 2 mg/kg Q3W, lo que indica que la dosis puede reducirse con seguridad.

2. OBJETIVOS

Objetivo primario:

- Investigar la no inferioridad de la dosis reducida de pembrolizumab frente al estándar de atención para el tratamiento del NSCLC en estadio avanzado en términos de supervivencia general.

Objetivo(s) secundario(s):

• Desarrollar biomarcadores de respuesta a inhibidores de puntos de control inmunitarios.

• Estudiar la posible modificación del efecto de la medicación concomitante sobre el resultado del tratamiento.

  3. DISEÑO DEL ESTUDIO El estudio actual será un ensayo abierto de no inferioridad de dosis reducida de pembrolizumab (administrado como 300 mg cada 6 semanas con o sin quimioterapia) versus tratamiento estándar (400 mg cada 6 semanas o 200 mg cada 3 semanas en combinación con quimioterapia), ya sea como monoterapia o en combinación con quimioterapia en pacientes con NSCLC que son elegibles para el tratamiento con un régimen basado en pembrolizumab.

3.1 Dedication-1 puede clasificarse como un ensayo clínico de baja intervención

Muchos ensayos clínicos presentan solo un riesgo adicional mínimo para la seguridad de los sujetos en comparación con la práctica clínica normal. De acuerdo con el reglamento de ensayos clínicos de la UE 536/2014, estos ensayos clínicos de baja intervención son de crucial importancia para evaluar tratamientos y diagnósticos estándar, optimizando así el uso de medicamentos y contribuyendo así a un alto nivel de salud pública. Los ensayos como estos deberían estar sujetos a reglas menos estrictas, como el seguimiento, los requisitos para el contenido del archivo maestro y la trazabilidad de los medicamentos en investigación. La evidencia científica publicada que respalda la seguridad y eficacia de un medicamento en investigación que no se utiliza de acuerdo con los términos de la autorización de comercialización podría incluir datos de alta calidad publicados en artículos de revistas científicas, así como protocolos de tratamiento nacionales, regionales o institucionales, evaluación de tecnologías sanitarias informes u otra evidencia apropiada. Consideramos que el estudio actual es un ensayo clínico de baja intervención de acuerdo con la definición del reglamento de ensayos clínicos de la UE 536/2014 por las siguientes razones:

• En el estudio propuesto, se autoriza el medicamento en investigación. Además, el uso y la dosis de pembrolizumab están respaldados por evidencia sólida de los datos de aprobación de pembrolizumab de la EMA con el mismo nivel de evidencia que se usó para el registro de los regímenes de dosificación de 200 mg Q3W y 400 mg Q6W. Además, la dosis más baja ya se utiliza de forma rutinaria en algunas instituciones de los Países Bajos.
• Los procedimientos adicionales de diagnóstico y seguimiento además del tratamiento con el producto en investigación no suponen más que un riesgo mínimo. Esto está totalmente en línea con la definición de ensayo clínico de baja intervención del reglamento de ensayos clínicos de la UE 536/2014.
• Los ensayos clínicos de baja intervención, tal como se definen en el reglamento según el "grupo de expertos en ensayos clínicos para la implementación del Reglamento (UE) n.º 536/2014", deben estar dentro de las categorías A y B definidas por la OCDE. Concluimos que nuestro estudio cae en la categoría B "Uso modificado" y es, por lo tanto, un ensayo clínico de baja intervención. El marco de la OCDE respalda el enfoque adaptado al riesgo mediante la introducción de un enfoque estratificado que se basa en el estado de autorización de comercialización del medicamento que se investiga, con un enfoque específico del ensayo.