COPD増悪のマーカー (MARKED)

MARKED研究は、8週間のフォローアップを伴う、探索的、前向き、単一施設、縦断観察研究です。 主な目的は、頻繁に測定されるバイオマーカー (症状、バイタルサイン、肺機能パラメーター、自然喀痰、鼻咽頭スワブ、便および血液サンプル) のパネルから、どのバイオマーカーが COPD 患者の増悪および/または呼吸器感染症を予測するかを調べることです。 さらに、二次的な目的は次のとおりです。

I. 安定状態、AECOPD、および回復中の微生物組成および宿主とマイクロバイオームの相互作用の長期的な変化を調査すること。

Ⅱ．これらのイベントの包括的な臨床的、機能的、微生物的、プロテオミクス、トランスクリプトーム、遺伝的、メタボロミクス、炎症性および生化学的特徴付けによってAECOPDの不均一性を研究する。

III.気道/腸内の微生物の変化と血液中の炎症性バイオマーカーとの相関関係を縦断的フォローアップ中に決定します。

IV. COPD患者の臨床的に関連するサブグループ（例： 現在の喫煙者と元喫煙者、高血中好酸球と低血中好酸球、頻繁な増悪者とまれな増悪者）。

V. 宿主とマイクロバイオームの相互作用、バイオマーカー、および予測モデルが、呼吸器感染症を患っているにもかかわらず悪化しない患者を特定するかどうかを包括的に調査すること。

Ciroの医師によって中等度または重度と評価されたすべてのAECOPDがこの研究に記録されます。 中程度の AECOPD は、全身性グルココルチコイド、抗生物質、またはその両方による治療につながる 2 日以上連続して症状が悪化することによって定義されます。 重度のイベントは、全身性グルココルチコイド、抗生物質、またはその両方による治療に加えて、（強化された）酸素療法、非侵襲的換気（NIV）、または24時間以上続く入院によって特徴付けられます。

AECOPDを経験している少なくとも50人の患者とAECOPDを経験していない少なくとも50人の患者を含めることを目指しながら、Ciroで入院患者の肺リハビリテーションのために入院したCOPDの一次診断を持つ最大150人の連続した患者が研究のために募集されます。 多変数回帰モデリングおよび予測モデリング戦略にはサンプルサイズの経験則が存在しますが、この研究は本質的に探索的です。 したがって、バイオマーカーの量は、潜在的な予測変数ごとに 10 のイベントを観察する必要があるという経験則を適用すると、量を超えます。 この研究は、正確なベンチマーク データを提供するために、1 つ以上の AECOPD を経験した少なくとも 50 人の個別の患者と、AECOPD のない少なくとも 50 人の個別の患者を含めることを目的としています (つまり、 探索的バイオマーカーの平均および標準偏差 [SD] を推定するのに十分な精度。 Ciro での以前の研究から、患者の約 42% が入院中に少なくとも 1 つの AECOPD を発症することが知られています (16)。 AECOPD は予測不可能で変動しやすいため、これが本研究の重要な理論的根拠であるため、この研究には 100 ～ 150 人の患者が含まれる必要があると予想されます。 この研究の目的は、多変量モデルを開発することではなく、バイオマーカーとイベントの発生との関連性を調査することです。

ベースライン特性は、必要に応じて連続変数の平均値と SD または中央値と四分位範囲 (IQR) として、またカテゴリ特性のカウントとパーセンテージとして報告されます。 研究期間中の最初の AECOPD までの時間の予測因子は、単変量および多変量の Cox 比例ハザード回帰を使用してモデル化されます。 アソシエーションは、ハザード比 (HR) および 95% 信頼区間 (CI) として表示されます。 バイオマーカーの予測性能の依存性は、相互作用項を使用してテストされます。 識別能力を評価するために、一致統計量または c 統計量が推定されます。 さらに、時間依存の AUC-受信者動作特性 (ROC) プロットが作成されます。 キャリブレーションは、予測された確率を AECOPD の観測された確率と比較することによって評価され、フォローアップの終了前にデータが打ち切られていないと仮定して、キャリブレーション プロットとキャリブレーション勾配で調べられます。

マイクロバイオームの特徴付けは、アルファおよびベータ多様性と細菌分類群の相対的存在量によって決定されます。 アルファ多様性は連続変数として扱われ、適切な統計テストを使用して分析されますが、ベータ多様性距離の調整は主成分分析を使用して行われます。 マルチオミクス解析を使用して、AECOPD への進行を促進する要因について仮説を立てます。 分布の仮定を考慮したロバストなモデルを使用して、複数の仮説検定を考慮した後、すべてのオミクスにわたる特徴選択のための微分濃縮分析が行われます。 遺伝的バリアントと (AE) COPD および微生物感染との関連性は、全エクソーム配列決定データを使用して研究されます。

自己組織化マップ (SOM、Kohonen マップとも呼ばれる) は、Viscovery Profiler 7.1 (Viscovery Software GmbH、ウィーン、オーストリア) を使用して、AECOPD の時点で選択された属性の順序付き表現を作成するために使用されます。 SOM モデルで作成された識別された同種のデータ グループに基づいて、Viscovery の SOM-Ward Cluster アルゴリズムを使用してクラスターが生成されます。 全サンプルおよびクラスターの臨床的特徴の要約変数は、量的変数の平均および SD として、および離散変数のパーセンテージとして表示されます。 グループ間の違いは、統合された両側 t 検定を使用して評価されます。 反復測定の相関関係を使用して、気道/腸内の微生物の変化と患者全体の全身性炎症バイオマーカーとの間の個人内の関連性を判断します。

予測因子に関するデータが欠落している場合は、完全に条件付きの仕様による確率的回帰代入を使用してデータセットを代入し、分析に含まれるすべての患者を使用できるようにします。 値は、予測平均マッチングを使用して描画されます。 統計的有意性は p で示されます

現在の研究は、リスクが無視できる研究として分類されています。 この研究への参加に関連する重大なリスクはありません。 血腫は、静脈採血から発生する可能性があります。 鼻のサンプリング中に鼻の不快感を経験する場合があります。 追加の毎日の測定により、患者は息切れや疲労を経験する場合があります (例: アンケート、肺機能)、および/または頻繁なサンプリングやその他の評価の負担のために、研究への参加を拒否またはドロップアウトする可能性があります。 Ciro では、構造化されたプロトコルベースの方法で科学研究を監視するための広範なガイドラインが確立されています。 NFUレポート「人に関連する研究の品質保証」の文脈では、現在の研究者が開始した研究は、リスクが無視できる研究として分類されました。 割り当てられた研究サイト モニターは、毎年、参加者の安全性と、研究スタッフによるプロトコルに記載されている次の手順の正確性を監視します。 モニタリングは、高品質の研究を達成し、患者の安全を確保するために、Good Clinical Practice (GCP) に準拠して実行されます。

人を対象とする医学研究法 (WMO) に従って、被験者の健康または安全が危険にさらされる場合、研究は中断されます。 認定された医療倫理教育委員会 (Medical Research Ethics Committees United [MEC-U], Nieuwegein, the Netherlands) は、これらの出来事に関する知識を得た後、遅滞なく通​​知されます。 有害および重篤な有害事象が記録されます。 入院した AECOPD は、重大な有害事象とは見なされません。 増悪と入院中の AECOPD は、毎年 MEC-U に報告されます。 Ciro は、AECOPD の管理のためのプロトコルを確立しました。これらのプロトコルは、研究に含まれる患者にも適用されます。 中程度の AECOPD は Ciro で治療され、必要に応じて呼吸リハビリテーション プログラムが調整されます。 入院を必要とする重度の AECOPD 患者は、近くの病院に紹介されます。

この研究の倫理的承認は、MEC-U (NL71364.100.19) によって付与されています。 この調査は、ヘルシンキ宣言の原則 (第 64 回 WMA 総会、ブラジル、フォルタレザ、2013 年 10 月 (17)) および WMO に従って実施されます。 書面によるインフォームドコンセントは、研究参加前にすべての参加者から取得されます。 この研究の結果は、査読付きの科学雑誌に掲載され、(国際) 会議で発表されます。 必要に応じて、参加者は研究の結果について通知されます。