COPD 악화의 마커 (MARKED)

MARKED 연구는 8주간의 후속 조치가 포함된 탐색적, 전향적, 단일 센터, 종단적, 관찰적 연구입니다. 1차 목표는 COPD 환자의 악화 및/또는 호흡기 감염을 예측하는 자주 측정되는 바이오마커 패널(증상, 활력 징후, 폐 기능 매개변수 및 자발적 가래, 비인두 면봉, 대변 및 혈액 샘플)의 바이오마커를 탐색하는 것입니다. 또한 2차 목표는 다음과 같습니다.

I. 안정 상태, AECOPD 및 회복 중 미생물 조성 및 숙주-미생물군집 상호작용의 세로 변경을 조사합니다.

II. 이러한 사건의 종합적인 임상, 기능, 미생물, 단백질체, 전사체, 유전, 대사체, 염증 및 생화학적 특성화를 통해 AECOPD의 이질성을 연구합니다.

III. 종적 추적 관찰 동안 기도/장내 미생물 변화와 혈액 내 염증성 바이오마커 사이의 상관관계를 결정합니다.

IV. COPD 환자의 임상적으로 관련된 하위 그룹(예: 현재 대 흡연자, 높은 혈액 호산구 대 낮은 혈액 호산구, 빈번한 대 드문 악화자).

V. 숙주-마이크로바이옴 상호작용, 바이오마커 및 예측 모델이 호흡기 감염에도 불구하고 악화되지 않는 환자를 식별하는지 여부를 종합적으로 조사합니다.

Ciro에서 의사가 중등도 또는 중증으로 평가한 모든 AECOPD가 이 연구에 기록됩니다. 중등도 AECOPD는 전신성 글루코코르티코이드, 항생제 또는 둘 다를 사용한 치료로 이어지는 연속 2일 이상의 증상 악화로 정의됩니다. 중증 사례는 (향상된) 산소 요법, 비침습적 환기(NIV) 또는 전신 글루코코르티코이드, 항생제 또는 둘 모두를 사용한 치료에 더하여 24시간 이상 지속되는 입원을 특징으로 합니다.

AECOPD를 경험하는 최소 50명의 환자와 AECOPD가 없는 최소 50명의 환자를 포함하는 것을 목표로 하는 한편, Ciro에서 입원 환자 폐 재활을 위해 입원한 COPD의 1차 진단을 가진 최대 150명의 연속 환자가 연구를 위해 모집될 것입니다. 다변수 회귀 모델링 및 예측 모델링 전략에 대한 샘플 크기 규칙이 있지만 이 연구는 본질적으로 탐색적입니다. 따라서 각 잠재적인 예측 변수에 대해 10개의 이벤트를 관찰해야 한다는 경험 법칙을 적용할 때 바이오마커의 양은 양을 초과합니다. 이 연구는 정확한 벤치마크 데이터(즉, 탐색적 바이오마커에 대한 평균 및 표준 편차[SD]를 추정하기에 충분한 정밀도. Ciro의 이전 연구에서 약 42%의 환자가 입원 기간 동안 적어도 하나의 AECOPD가 발생하는 것으로 알려져 있습니다(16). AECOPD는 예측할 수 없고 가변적이기 때문에 본 연구의 중요한 근거가 되므로 이 연구에는 100-150명의 환자가 포함될 것으로 예상됩니다. 이 연구의 목표는 다변량 모델을 개발하는 것이 아니라 바이오마커와 이벤트 발생 사이의 연관성을 탐색하는 것입니다.

기준선 특성은 적절한 경우 연속 변수의 경우 평균 및 SD 또는 중앙값 및 사분위수 범위(IQR)로, 범주 특성의 경우 개수 및 백분율로 보고됩니다. 연구 기간 동안 시간 대 최초 AECOPD의 예측자는 단변량 및 다변량 Cox 비례 위험 회귀를 사용하여 모델링됩니다. 연관성은 위험 비율(HR) 및 95% 신뢰 구간(CI)으로 표시됩니다. 바이오마커의 예측 성능의 의존성은 상호 작용 용어를 사용하여 테스트됩니다. 일치-통계 또는 c-통계는 판별 능력을 평가하기 위해 추정될 것이다. 또한 시간 종속 AUC-수신기 작동 특성(ROC) 플롯이 생성됩니다. 캘리브레이션은 예측된 확률을 AECOPD의 관찰된 확률과 비교하여 평가되며, 후속 조치가 끝나기 전에 데이터 검열이 없다고 가정하여 캘리브레이션 플롯 및 캘리브레이션 기울기로 검사됩니다.

마이크로바이옴의 특성은 알파 및 베타 다양성과 박테리아 분류군의 상대적 풍부성에 의해 결정될 것입니다. 알파 다양성은 연속 변수로 취급되고 적절한 통계 테스트를 사용하여 분석되는 반면 베타 다양성 거리의 지정은 주성분 분석을 사용하여 수행됩니다. Multiomic 분석은 AECOPD 진행을 촉진하는 동인에 대한 가설을 생성하는 데 사용됩니다. 분포 가정을 고려하는 강력한 모델을 사용하여 다중 가설 테스트를 고려한 후 모든 'omics에서 기능 선택을 위한 차등 강화 분석이 수행됩니다. 유전적 변이와 (AE)COPD 및 미생물 감염 사이의 연관성은 전체 엑솜 시퀀싱 데이터를 사용하여 연구될 것입니다.

자체 조직화 맵(SOM, Kohonen 맵이라고도 함)은 Viscovery Profiler 7.1(Viscovery Software GmbH, Vienna, Austria)을 사용하여 AECOPD 시 선택된 속성의 정렬된 표현을 생성하는 데 사용됩니다. SOM 모델에서 생성된 식별된 동종 데이터 그룹을 기반으로 클러스터는 Viscovery의 SOM-Ward 클러스터 알고리즘을 사용하여 생성됩니다. 전체 샘플 및 클러스터에 대한 임상 특성의 요약 변수는 정량적 변수의 경우 평균 및 SD로, 이산 변수의 경우 백분율로 표시됩니다. 그룹 간의 차이는 통합된 양면 t-테스트를 ​​사용하여 평가됩니다. 반복 측정 상관 관계는 환자 전체의 기도/장 및 전신 염증 바이오마커의 미생물 변화 사이의 개인 내 연관성을 결정하는 데 사용될 것입니다.

예측자에 대한 데이터가 누락된 경우, 분석을 위해 포함된 모든 환자를 사용할 수 있도록 데이터 세트를 귀속시키기 위해 완전 조건부 사양이 있는 확률적 회귀 귀속이 사용됩니다. 값은 예측 평균 일치를 사용하여 그려집니다. 통계적 유의성은 p로 표시됩니다.

현재 연구는 위험이 무시할 수 있는 연구로 분류됩니다. 이 연구 참여와 관련된 심각한 위험은 없습니다. 혈종은 정맥혈 샘플링에서 발생할 수 있습니다. 비강 샘플링 중에 비강 불편이 발생할 수 있습니다. 추가 일일 측정(예: 설문지, 폐 기능) 및/또는 빈번한 샘플링 및 기타 평가의 부담으로 인해 연구 참여를 거부하거나 연구에서 탈락할 수 있습니다. Ciro에서 체계적이고 프로토콜 기반 방식으로 과학 연구를 모니터링하기 위해 광범위한 지침이 수립되었습니다. NFU 보고서 '인간 관련 연구에 대한 품질 보증'의 맥락에서 현재 연구자가 시작한 연구는 무시할 수 있는 위험이 있는 연구로 분류되었습니다. 할당된 연구 현장 모니터는 매년 참가자의 안전과 연구 직원이 프로토콜에 설명된 다음 절차의 정확성을 모니터링합니다. 고품질 연구를 달성하고 환자의 안전을 확보하기 위해 GCP(Good Clinical Practice)를 준수하여 모니터링을 수행합니다.

인간 피험자를 포함하는 의학 연구법(WMO)에 따라 피험자의 건강이나 안전이 위험에 처할 경우 연구가 중단됩니다. 공인 의료 윤리 교육 위원회(의료 연구 윤리 위원회 연합[MEC-U], Nieuwegein, 네덜란드)는 이러한 사건에 대한 지식을 얻은 후 부당한 지체 없이 통보될 것입니다. 부작용 및 심각한 부작용이 기록됩니다. 입원 AECOPD는 심각한 부작용으로 간주되지 않습니다. 악화 및 입원 AECOPD는 매년 MEC-U에 보고됩니다. Ciro는 AECOPD 관리를 위한 프로토콜을 확립했습니다. 이 프로토콜은 또한 연구에 포함된 환자에 대해 따를 것입니다. 중등도 AECOPD는 Ciro에서 치료되며 폐 재활 프로그램은 필요에 따라 조정됩니다. 입원이 필요한 중증 AECOPD 환자는 인근 병원으로 이송됩니다.

연구에 대한 윤리적 승인은 MEC-U(NL71364.100.19)에 의해 승인되었습니다. 이 연구는 헬싱키 선언(64차 WMA 총회, 브라질 포르탈레자, 2013년 10월(17))의 원칙과 WMO에 따라 수행될 것입니다. 서면 동의서는 연구 참여 전에 모든 참가자로부터 얻을 것입니다. 연구 결과는 동료 평가 과학 저널에 게재되고 (국제)국내 회의에서 발표될 예정입니다. 원하는 경우 참가자에게 연구 결과에 대한 정보를 제공합니다.