脊髄刺激のさまざまなモダリティで治療された患者のトランスクリプトームプロファイル (SCS-OMICS)
脊髄刺激のさまざまなモダリティで治療された失敗した背中の手術症候群の患者の RNAseq データで示差的に発現する遺伝子の同定: 反応と有効性のバイオマーカーを探す
Failed Back Surgery Syndrome (FBSS) は、患者に重度の障害を引き起こす可能性がある比較的一般的な状態です。 脊髄刺激 (SCS) は、従来の治療法に難治性の患者に使用されます。このプロジェクトでは、研究者は、トランスクリプトーム プロファイリングで定義され、FBSS によって引き起こされる慢性疼痛に苦しむ患者の血清で示される新しい機能分子基盤を特定することを目指しています。
研究者は、痛みの発生と維持のプロセスを診断および監視するための「オミクス」マーカーを特定し、進化的疾患マーカーまたは SCS 療法に対する反応の予測因子としてこれらを評価しようとします。 プロジェクトを実施するために、難治性 FBSS と診断され、疼痛管理のために SCS システムで治療された 40 人の患者が含まれます。 血液サンプルは、SCS 療法のさまざまなモダリティに反応する患者の血漿中の転写プロファイリングを分析するために取得されます。
調査の概要
詳細な説明
脊椎手術失敗症候群 (FBSS) は、その臨床的複雑性と経済的重要性から、治療費だけでなく、労働年齢の患者や平均余命の患者での発生率が高いため、専門医にとって真の課題です。 この症候群は腰仙骨手術の合併症で、発生率は 5 ～ 40% です。
脊髄刺激 (SCS) は、何年もの間、FBSS 患者の治療に安全かつ効果的に使用されてきました。 主な作用メカニズムは、1965 年に Wall と Melzack によって説明された「ゲート コントロール理論」によって説明されると当初は考えられていましたが、これ以外のメカニズムが SCS に起因する痛みの軽減に寄与する可能性があることに注意する必要があります。 これらには、延髄レベルでのニューロンの興奮性と過敏性の抑制、および痛みの伝達と調節に関与する GABA、アセチルコリン、アデノシン、セロトニン、ノルエピネフリンなどの神経伝達物質の放出の変化が含まれます。 ただし、SCS の治療効果の根底にある分子メカニズムは不明のままです。
遺伝子研究は、痛みの発症と維持の根底にある分子メカニズムへの新しい洞察を提供するために使用されます。 これらは、仮説によって駆動され、デフォルト分子の発現を評価するか、仮説とは無関係に、ゲノム全体の遺伝子レベルで遺伝子発現を調査します。 マイクロアレイチップは、特定のサンプルに含まれる何百もの遺伝子の発現を測定します。 さまざまな生体系の研究に使用され、中枢または末梢神経系のさまざまな部分における転写レベルでの広範な変化を評価するために使用され、Kv9.1 サブユニットなどの新しい痛み関連遺伝子の発見につながっています。カリウムチャネルまたはKCNS1の。
最近、いくつかの動物モデル研究は、SCS が遺伝子発現に広範な変化をもたらすことを示唆しています。 Tilley と共同研究者は、SCS が特に 5HTra、cFOS、GABAbr1 の発現を調節し、印加電流量と GABAbr1、Na/K ATPase (負の相関)、5HT3r、および VIP (正の相関) の発現との間に強い相関があることを発見しました。相関）延髄レベルおよび後根神経節のレベルでも。 これらの著者は、末梢神経損傷の動物モデルで変化が示された遺伝子群の分析に焦点を当てました。 Stephens と共同研究者は、脊髄刺激装置を埋め込んだ坐骨神経結紮に続発する神経因性疼痛を伴うラットの脊髄の RNA シーケンスを実行し、SCS の適用後に遺伝子発現が変化することを発見しました。 彼らは、グルタミン作動性シナプスにおけるタンパク質密度の高いシナプス後支持タンパク質ネットワークの発現におけるいくつかの重要な遺伝子の発現が、SCS後にダウンレギュレートされることを特定しました。これにより、この高密度ネットワークが不安定になり、シナプスシグナル伝達の有効性が低下する可能性があります。 彼らはまた、SCS が近くの脊髄路を活性化して、遠位の脊髄分節のニューロンと光沢細胞に影響を与える可能性があることも発見しました。 Vallejo と Tilley のグループはまた、神経因性疼痛の動物モデルで大規模なトランスクリプトーム解析を行い、SCS が脊髄および後根神経節レベルで遺伝子発現を有意に調節することを発見しました。または神経再生、炎症および免疫応答の調節、イオン輸送の調節に間接的に関連しています。 私たちのグループは、SCSで治療されたFBSS患者の末梢血サンプルから得られたリンパ球RNAからのリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応を使用して、さまざまなマーカー（カンナビノイド受容体、オピオイド受容体、およびオピオイドペプチドから）の遺伝子発現を分析し、プロエンケファリンの有意な増加を観察しました（ PNK) は、ベースライン レベルに関して SCS に従い、長期にわたって維持されます。
マイクロアレイを使用したゲノムの大規模研究の利点を利用して、私たちは近年、トランスクリプトームプロファイルで定義され、FBSSに罹患した患者の血漿で示差的に発現する新しい分子塩基を特定することを主な目的として研究プロジェクトを実施しました。強壮剤または従来のSCSで治療。 この研究は、プロジェクト PI16/01364 (欧州地域開発基金/欧州社会基金「ヨーロッパを作る方法」/「あなたの未来への投資」によって共同出資) を通じて Instituto de Salud Carlos III によって資金提供されています。 このプロジェクトは、バレンシア大学総合病院の臨床研究倫理委員会によって承認されました。 この研究は、地域の規制、適正臨床基準ガイドライン、ヘルシンキ宣言の原則、および個人データの保護と医療における情報と文書化に関する権利と責任を管理する現在の法律と規制に準拠していました。 私たちのグループは、FBSSの影響を受け、SCSで治療された患者（レスポンダー患者）の血液のトランスクリプトーム分析を行いました。システムの移植前と移植後のさまざまな時点でサンプルを取得し、治療に応答して異なる遺伝子発現を見つけ、治療の有効性の潜在的なバイオマーカーとして役立つ可能性があります。 また、SCS が効果的でなかった患者 (非応答者) のトランスクリプトーム解析を実行し、SCS 療法に対する応答の潜在的なバイオマーカーの異なる発現を見つけることを意図して、応答した患者と結果を比較しました。 最後に、FBSSと診断された患者の発現を、痛みを発症せず、対照群として機能した脊椎介在患者のグループと比較しました。私たちは、疾患発症の可能性のあるバイオマーカーを見つけることを目的として、2 つの集団間の遺伝子発現の違いを見つけようとしています。 30 人の SCS 治療 FBSS 患者 (うち 7 人は非応答者、23 人は応答者) と 15 人の対照患者を含めました。 サンプル期間の募集と分析を完了し、現在、最終結果の解釈段階と対応する出版物の開発段階にあります。 結果は決定的なものではありませんが、予備分析では、SCS で治療された FBSS 患者と対照患者を比較すると、ベースラインで 190 を超える異なる発現遺伝子 (p < 0.05) があることが示されています。 また、SCS 療法の開始前と開始後に移植された患者で 750 を超える遺伝子が異なって発現していることもわかりました。
仮説
FBSS に関連する生化学的および分子的プロセスは、SCS を受けている患者に発生する変化と同様に不明です。 トランスクリプトーム解析は、慢性疼痛の根底にあるメカニズムに関する洞察を提供する有望なツールのようです。 RT-PCR による RNA の定量化により、関与する異なる遺伝子を特定し、確実な結論を導き出すことができます。
私たちの仮説は、痛みに関連する臨床状況では異なる遺伝子発現が発生する必要があり、これらの変化は脊髄刺激による治療が成功した患者では異なって修正されるべきであるという事実に基づいています。
病状の状態または進化とその治療のこれらの可能なバイオマーカーの特定は、より正確な治療戦略の確立に大きく貢献し、治療に対する反応の予測バイオマーカーとして機能し、将来の治療戦略の開発のための治療標的の選択を導きます。
研究の目的
これらの仮説と、我々のグループによって以前に得られた有望な結果に基づいて、研究者は、SCS システムの DTM プログラミングが従来のプログラミングとは異なる発現レベルの効果を生み出すかどうかを比較し、これに対する応答と進化のバイオマーカーを探すことを目的としています。プログラミングのモダリティ。
研究者はまた、これらの違いが有意に異なる臨床転帰に関連している可能性があるかどうか、およびさまざまなモダリティの効果の強度と相関しているかどうかを研究することも目指しています。
研究の種類
入学 (予想される)
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Gustavo Fabregat, MD, PhD
- 電話番号：+34963131800
- メール：gfabregat@gmail.com
研究場所
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Valencia、スペイン、46014
- Consorcio Hospital General Universitario
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コンタクト：
- Gustavo Fabregat, MD, PhD
- 電話番号：+34963131800
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主任研究者：
- Gustavo Fabregat, MD, PhD
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副調査官：
- José De Andrés, MD, PhD
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副調査官：
- Vicente Monsalve, PhD
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副調査官：
- Ana Mínguez, PhD
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副調査官：
- Vicente Villanueva, MD, PhD
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副調査官：
- Juan M Asensio, MD
-
副調査官：
- María J Hernández-Cádiz, MD
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
サンプリング方法
調査対象母集団
FBSSの影響を受け、すべての包含基準を満たし、除外基準を満たさない成人患者は含まれません。
私たちの通常のプロトコルに従って、すべての患者は私たちの心理学者とのセッションに参加して、使用する治療の妥当性を検討し、心理社会的問題が痛みの訴えに及ぼす影響を判断します. 否定的な評価は、重要な除外基準と見なされます。 患者は、研究を通して投薬量を一定に保つように指示されます。
研究対象者全員に、メドトロニックの同じデバイスが移植されます。 デバイスは、従来の方法と差動ターゲット多重化 (DTM) プログラミングの 2 つの異なる方法でプログラムされます。
説明
包含基準:
- FBSSの影響を受けた成人患者は、「腰椎神経軸への1回または数回の介入後の外科的最終段階で、腰痛、根の痛み、または両方の組み合わせを緩和することが示されましたが、効果はありませんでした」と定義されています
- 18歳から65歳までの年齢
- 数値評価尺度 (NRS > 6/10) で測定された重度の痛み、6 か月以上の進展
- WHOの層別化アプローチに従って薬物治療を行ったにもかかわらず、難治性疼痛;理学療法/リハビリテーション療法および/または介入手順 (例: 硬膜外ステロイド注射、高周波、エピドラスコピー/癒着剥離)
除外基準:
- 重度の併存疾患を有する患者（例： 重度の高血圧、真性糖尿病、末梢血管障害、重度の心臓病など...) それ自体が痛みを引き起こしたり、以前の痛みの存在を悪化させたりする可能性があります。
- 電極の先端が定期的に配置される胸腰部領域を含む広範な骨接合。
- 異常な疼痛行動、未解決の精神疾患、未解決の二次的利益または不適切な薬物使用の問題
- 参加に同意または拒否しない患者は除外されます
- インプラント前の心理学者の否定的な評価
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
コホートと介入
グループ/コホート |
介入・治療 |
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DTMコホート
DTMプログラミングによる脊髄刺激で治療された失敗した背中の手術症候群の患者
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手術手技 募集された患者は、2 段階で SCS システムの移植が予定されます。 インプラント手順は、局所麻酔と中程度の鎮静下での標準化された臨床診療に従って行われます。 臨床パラメーター 被験者の臨床評価には、人口統計学的パラメーターに加えて、痛みの経験、障害、生活の質、およびその他の心理的変数に関連するパラメーターの評価が含まれます。 これらすべてのパラメーターは、調査のさまざまな時点で評価されます。 サンプル処理 末梢血 10 ml は、静脈穿刺ごとに異なる時点で、常に同じ時間帯に同じ解剖学的位置で得られます。 式配列 RNA を手動で除去した後、ハイブリダイゼーション後に発現アレイと結晶のスキャンを実行します。 |
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従来のコホート
従来のプログラミングによる脊髄刺激で治療された失敗した背中の手術症候群の患者
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手術手技 募集された患者は、2 段階で SCS システムの移植が予定されます。 インプラント手順は、局所麻酔と中程度の鎮静下での標準化された臨床診療に従って行われます。 臨床パラメーター 被験者の臨床評価には、人口統計学的パラメーターに加えて、痛みの経験、障害、生活の質、およびその他の心理的変数に関連するパラメーターの評価が含まれます。 これらすべてのパラメーターは、調査のさまざまな時点で評価されます。 サンプル処理 末梢血 10 ml は、静脈穿刺ごとに異なる時点で、常に同じ時間帯に同じ解剖学的位置で得られます。 式配列 RNA を手動で除去した後、ハイブリダイゼーション後に発現アレイと結晶のスキャンを実行します。 |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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DTMレスポンダーにおけるトランスクリプトームプロファイルの変化
時間枠：T0: IPG の前。 T1: IPG の 15 日後、T2 は IPG の 2 か月後
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SCS システムの DTM プログラミングを受けている応答患者のトランスクリプトーム シグネチャを特定し、経時的な潜在的な変化を分析します。
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T0: IPG の前。 T1: IPG の 15 日後、T2 は IPG の 2 か月後
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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DTM と従来の署名
時間枠：T0: IPG の前。 T1: IPG の 15 日後、T2 は IPG の 2 か月後
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SCS システムの DTM プログラミングが、従来のプログラミングとは異なる表現レベルの効果を生み出すかどうかを比較します。
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T0: IPG の前。 T1: IPG の 15 日後、T2 は IPG の 2 か月後
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トランスクリプトームプロファイルと臨床転帰
時間枠：T0: IPG の前。 T1: IPG の 15 日後、T2 は IPG の 2 か月後
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RNAseq 技術で測定されたトランスクリプトーム プロファイルと臨床測定 (Numeric Rating Scale で測定された痛みの強度と Oswestry Scale で測定された障害のレベル) との間の潜在的な相関関係を分析します。
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T0: IPG の前。 T1: IPG の 15 日後、T2 は IPG の 2 か月後
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痛みの強さ
時間枠：T0: IPG の前。 T1: IPG の 15 日後、T2 は IPG の 2 か月後
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SCS による治療前後のさまざまな時点で、数値評価尺度 (NRS) を使用して痛みの強さを測定します。
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T0: IPG の前。 T1: IPG の 15 日後、T2 は IPG の 2 か月後
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QOL
時間枠：T0: IPG の前。 T1: IPG の 15 日後、T2 は IPG の 2 か月後
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SCS による治療の前後のさまざまな時点で、SF12 アンケートを使用して、脊髄刺激システムによる治療を受ける FBSS 患者の生活の質を測定します
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T0: IPG の前。 T1: IPG の 15 日後、T2 は IPG の 2 か月後
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障害のレベル
時間枠：T0: IPG の前。 T1: IPG の 15 日後、T2 は IPG の 2 か月後
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SCS による治療の前後のさまざまな時点で、Oswestry スコアを使用して脊髄刺激システムによる治療を受ける FBSS 患者の障害レベルを測定します。
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T0: IPG の前。 T1: IPG の 15 日後、T2 は IPG の 2 か月後
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Gustavo Fabregat, MD, PhD、Consultant of Anesthesiology and Pain Medicine Department
出版物と役立つリンク
一般刊行物
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- Gybels J, Erdine S, Maeyaert J, Meyerson B, Winkelmuller W, Augustinsson L, Bonezzi C, Brasseur L, DeJongste M, Kupers R, Marchettini P, Muller-Schwefe G, Nitescu P, Plaghki L, Reig E, Spincemaille G, Thomson S, Tronnier V, Van Buyten JP. Neuromodulation of pain. A consensus statement prepared in Brussels 16-18 January 1998 by the following task force of the European Federation of IASP Chapters (EFIC). Eur J Pain. 1998;2(3):203-9. doi: 10.1016/s1090-3801(98)90016-7. No abstract available.
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主要日程の研究
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一次修了 (予期された)
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