카르니틴 상태 및 혈장 트리글리세리드에 대한 OCTN2 변이체의 영향

OCTN2는 SCD와의 관계에 대해 상당히 잘 연구되었지만, OCTN2의 질병 유발 대립유전자의 운반 빈도 또는 이 유전자의 보다 일반적인 기능적 다형성에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 이러한 문제를 해결하기 위해 우리는 인종적으로 다양한 피험자의 대규모 샘플(n = 276)에서 OCTN2의 엑손 및 측면 인트론 영역의 직접 시퀀싱을 통해 OCTN2 코딩 영역에서 유전적 변이를 스크리닝했습니다. 또한, 우리는 이전에 확인된 프로모터 영역 변이체, -207G>C의 대립유전자에 대해 동형접합성인 대상체로부터 림프모세포양 세포주를 확립했습니다. 우리는 OCTN2의 8개 아미노산 서열 변이체를 발견했으며 그 중 3개(Phe17Leu, Leu144Phe 및 Pro549Ser)는 적어도 하나의 인종 그룹에서 다형성이었습니다. 내인성 기질(l-카르니틴)과 유기 양이온 테트라에틸암모늄 둘 모두를 탐침으로 사용하여 인간 배아 신장 293 세포에서의 발현에 의한 기능적 활성에 대해 분석했을 때, 3개의 변이체가 참조 OCTN2(Phe17Leu, Tyr449Asp, Val481Phe; p < 0.05). Phe17Leu 다형성의 추가 연구는 참조 OCTN2의 약 50%로 l-카르니틴 수송에 대한 감소된 V(max)를 보여주었습니다. OCTN2-GFP 융합 단백질을 사용한 공초점 현미경 연구는 Phe17Leu가 특히 원형질막에 국한된 참조 OCTN2와 달리 Phe17Leu의 확산 세포질 보유와 함께 참조 OCTN2와 뚜렷한 세포 내 위치를 가짐을 보여주었습니다. -207G 대립형질에 대해 동형접합인 대상체로부터의 림프모세포는 -207C/C 동형접합체와 비교하여 증가된 l-카르니틴 수송을 보였다(p < 0.05). 이 연구는 OCTN2의 기능 상실 돌연변이가 드물지만 건강한 인구에서 발견되는 OCTN2의 일반적인 변이가 카르니틴 및 일부 임상적으로 사용되는 약물의 성향 변화에 기여할 수 있음을 시사합니다.