탁산에 의한 심장 기능 장애의 진단 및 예측 (CARDIOTAX)

과학적 맥락과 동기. 유방암은 전 세계 여성에서 가장 빈번한 형태의 신생물을 나타내며 모든 신생물의 16%를 차지합니다. 세계보건기구(WHO)의 보고서에 따르면 6가지 암 중 1가지가 유방암에 의해 결정되며 이 형태의 신생물은 연간 약 550,000명의 사망을 유발하며 이는 각각 전 세계 연간 사망의 1.6%를 차지합니다. 유방암 발병률은 증가하고 있으며 매년 110만 명 이상의 여성이 새로 암 진단을 받고 있습니다. 선진국 특유의 병리학으로 간주되지만 최근 루마니아와 같은 개발도상국에서 모든 유방암의 69% 이상이 포함된다는 사실이 밝혀졌습니다. 따라서 유방암은 현재 주요 공중 보건 및 경제적 문제이며 새로운 치료법에 대한 연구와 안전한 사용 모니터링이 우선 순위가 되어야 합니다.

많은 연구에서 새로운 화학 요법으로 인해 유방암이 치료 가능한 질병으로 간주될 수 있음을 보여주었습니다. 실제로 수술, 방사선 요법, 화학 요법과 같은 다학제적 접근 방식을 사용하여 사망률을 크게 감소시켰습니다. 기대 수명이 증가함에 따라 특정 종양 요법이 안전해야 하는 것이 필수적이 되었습니다.

상대적으로 새로운 약물인 세포 유사분열 억제제인 ​​탁산(파클리탁셀 및 도세탁셀)은 매우 강력하고 다양한 치료 요법에서 널리 사용됩니다. 단일 사용 또는 기존 화학 요법과의 연관성은 유방암의 치료율을 크게 높이고 재발을 줄이는 것으로 입증되었습니다. 그러나 이러한 약물의 중장기적 적용 가능성은 심장 독성의 위험으로 인해 제한됩니다.

심장독성은 탁산의 가장 중요한 부작용 중 하나이며, 이환율과 사망률을 크게 증가시킵니다. 심장독성은 질병의 초기 또는 후기에 나타날 수 있으며 무증상 심근 기능 장애에서 돌이킬 수 없는 심부전 또는 심지어 사망까지 다양할 수 있습니다. 최근 연구에 따르면 탁산에 의해 유발된 심장 기능 장애는 사용된 누적 용량에 따라 기하급수적으로 증가할 수 있습니다. 한편, 다른 관련 세포독성 약물에 의해 증강될 수 있습니다. 심독성이 발생할 수 있는 환자의 감수성에 대한 데이터는 거의 없습니다. 일부 연구에 따르면 알려진 심혈관 병력이 없는 환자는 받은 누적 용량과 직접적인 관련이 있는 증후성 심부전이 발생할 수 있으며, 이는 화학 요법의 감소된 용량 사용으로 이어져 효율성 감소로 이어졌습니다. 그러나 이러한 상황에서도 누적 용량으로는 예측할 수 없는 탁산 요법에 의해 유발되는 심장 독성의 위험이 있습니다. 더욱이, 심장 변화는 매우 빈번하게 무증상이며 조기(치료 중), 후기(치료 후 1년 동안) 또는 매우 늦게(치료 종료 후 1년 이상) 나타날 수 있습니다. 결과적으로, 탁산으로 치료받은 유방암 환자의 무증상 심기능 장애의 조기 진단과 비가역적 심부전에 대한 예측 모델의 확립은 이러한 환자의 관리에 필수적입니다.

현재 탁산에 의해 유발된 심장 기능 장애 진단의 권장 사항은 좌심실 박출률(LVEF), 좌심실 단축률(LVSF), 심실의 직경 및 용적과 같은 기존 심초음파의 기능적 및 구조적 매개변수를 사용하는 것입니다. . 그러나 때때로 이러한 기존 측정은 이미 돌이킬 수 없는 심장 기능 장애의 늦은 진단만 허용합니다. 따라서 보다 미묘하고 심장 기능의 준임상적 변화를 진단할 수 있는 새롭고 간단한 매개변수에 대한 설명이 필수가 되었습니다.

최근 심근 속도, 심장 변형, 심실 비틀림 매개 변수, 심실 내 및 심실 간 부조화 매개 변수가 LVEF 및 LVSF 감소 전에 영향을 받는 것으로 나타났습니다. 따라서 이러한 매개 변수는 탁산에 의해 유발된 심장 기능 장애의 조기 진단 및 심장 독성 예측에 유용할 수 있습니다.

한편, 최근 심장기능장애의 조기진단 역시 바이오마커의 증가를 기반으로 하고 있다. 뇌 나트륨 이뇨 펩타이드, 트로포닌, 심장 섬유증 및 염증의 마커와 같은 일부는 화학 요법으로 유도된 무증상 심장 기능 장애 동안 더 중요할 수 있으며, 가설도 검증될 것입니다.

마지막으로, 탁산을 사용한 치료가 산화 스트레스를 증가시켜 동맥 경직도 증가와 함께 내피 기능 장애를 일으킬 수 있다고 제안되었습니다. 이것은 탁산이 뇌실-동맥 결합의 변경을 통해 심장 기능 장애를 촉진하는 메커니즘일 수 있습니다.

결론적으로 심혈관 기능 장애의 조기 발견과 심장 독성에 대한 예측 모델의 확립은 유방암 관리의 우선 순위를 나타냅니다. 이것은 새로운 초음파 기술을 사용하여 무증상 심근 질환 및 심실-동맥 커플링을 평가하고 새로운 실험실 방법을 사용하여 다양한 바이오마커 및 산화 스트레스를 평가함으로써 수행할 수 있습니다.

목표. 우리 프로젝트의 주요 목적은 탁산으로 치료한 초기 유방암을 가진 심혈관 기능 장애 환자의 조기 진단을 위한 새로운 매개변수를 설명하고 심장 독성에 대한 예측 모델을 정의하는 것입니다.

우리의 가설은 다음을 기반으로 합니다.

1. 탁산(단독 또는 안트라사이클린과의 조합)은 산화 스트레스를 증가시켜 활성산소의 과도한 생성과 염증 및 섬유증의 신경 호르몬 매개체의 활성화를 유발합니다. 유 전적으로 결정된 항산화 능력의 감소는 일부 환자의 추가 메커니즘 일 수 있습니다. 따라서 산화 스트레스와 항산화 능력 사이의 불균형이 유방암 환자에서 탁산에 의해 유발되는 심장 독성의 주요 메커니즘 중 하나라는 가설을 테스트할 것입니다.
2. 산화 스트레스는 동맥 리모델링 및 동맥 경화 증가로 내피 기능 장애를 결정합니다. 내피-동맥-심실 결합 장애가 화학 요법에 의해 유발된 심장 독성에 중요한 역할을 할 수 있다는 가설을 테스트할 것입니다.
3. 무증상 심장 기능 장애는 심근 변형 및 비틀림의 새로운 매개변수와 심장 주기로의 타이밍을 살펴봄으로써 진단할 수 있습니다. 우리는 이러한 매개변수가 화학 요법에 의해 유도된 심장 독성 동안 기존의 에코 매개변수보다 먼저 영향을 받는 것으로 가정합니다.

따라서 심혈관 증상이 없고 탁산(단독 또는 안트라사이클린과 병용)으로 치료한 조기 유방암 환자에 대한 본 연구의 목적은 다음과 같습니다.

1. 심장 독성의 새로운 잠재적 메커니즘을 설명하기 위해 산화 스트레스와 항산화 능력 사이의 불균형을 평가합니다.
2. 주로 항산화 능력의 감소를 통해 심장 독성을 예측하는 일부 유전 질환의 의미를 테스트합니다.
3. 심독성의 가능한 결정인자로서 내피-동맥-심실 커플링을 평가하기 위해;
4. 심장 독성의 조기 진단을 위해 새로운 에코 매개변수와 새로운 바이오마커의 진단 정확도를 결정합니다.
5. 위험에 처한 환자를 식별하기 위해 이러한 매개 변수와 예측 값을 사용하여 표준 평가 프로토콜을 설정합니다.

우리 연구의 이러한 목표를 달성함으로써 도출된 목표는 다음과 같습니다.

1. 새롭고 중요한 학제간 분야(화학요법에 의해 유발된 심장 독성)에서 독창적인 연구를 촉진합니다.
2. 결과를 발표하여 루마니아 연구의 국제적 가시성을 높입니다.
3. 우리 부서의 연구 역량을 높이고 새로운 연구원을 유치합니다.
4. 새로운 종양학과에 부속된 학제간 연구 센터를 더욱 발전시키기 위해 심장 종양학 분야의 국제 다중 중심 연구/네트워크에 참여합니다.

방법과 접근. 연구 인구. 연구에는 단일 요법(30명 환자) 또는 안트라사이클린(30명 환자)과 관련하여 질병의 단계에 따른 용량으로 탁산을 투여받을 예정인 초기 유방암 환자 60명이 포함됩니다. 포함 기준은 다음과 같습니다: (1) 18세 이상의 연령; (2) 정보에 입각한 동의 서명; (3) 화학 요법을 받을 예정인 조기 유방암 환자; (4) LVEF > 50% 및 LVSF > 20%. 제외 기준은 다음과 같습니다: (1) 심혈관 질환 및/또는 활성 심혈관 치료의 병력; (2) 당뇨병; (3) 종격동 조사. 프로토콜은 승인을 위해 지역 윤리 위원회로 전송됩니다. 유방암 진단을 받고 종양학과에 의뢰되고 화학 요법을 받을 예정인 모든 환자는 선별 검사를 받게 됩니다. 환자는 치료 시작 24시간 전과 화학 요법 주기 종료 후 24시간 이내에 평가를 받게 됩니다. 화학요법 종료 후 1년, 2년에 장기추적을 시행한다.

행동 양식. 모든 환자는 다음에 의해 평가됩니다.

1. 일반 특성: 나이, 성별, 신장, 체중, 혈압, 심박수, 가족력, 위험인자, 유방암의 임상 병기, 외과적 개입 날짜(해당되는 경우), 화학 요법 시작 날짜, 화학 요법 계획의 세부 사항 , 등.
2. 심전도(12 리드) 및 일상적인 혈액 샘플.
3. 바이오마커: 뇌 나트륨 이뇨 펩티드, 트로포닌 T, 심근 섬유증의 마커(β 크로스 랩 및 프로콜라겐 유형-1 아미노 말단) 및 염증 마커(PCR-hs, IL1, IL6, IL 10, TNFalpha).
4. 산화 스트레스의 마커: 혈장 단백질의 카르보닐 농도 및 혈장의 항산화 능력.
5. 심독성 감수성 유전자 검사: genomic DNA 추출 키트/DNA 정량 검사/PCR 검사.

6. 심초음파: 자세한 초음파 검사(VIVID 7 GE 에코 기계, 전용 소프트웨어 ECHOPAC BT09 사용)는 다음과 같이 수행됩니다.

   1. 기존 심장초음파 검사는 다음을 측정/계산합니다.

      • 구조적 매개변수: 심장벽의 두께; 심장강, 대동맥 및 폐동맥의 직경 및 용적; 좌심실 덩어리; 상대 벽 두께; 벽 스트레스.
      • 수축기 및 이완기 기능의 기능적 매개변수: 박출률, 단축률, 박출량, 심박출량, 심장 지수, 삼첨판 및 승모판 고리 운동; 및 각각 전송 흐름, 폐정맥 흐름, 승모판 흐름이 좌심실로 전파되는 속도에서 파생된 매개변수.
   2. 조직 속도 이미징에 의한 Q 분석: 수축기 및 이완기 심근 속도, 여러 개의 좌심실 및 우심실 심근 분절 수준에서 등용적 가속도 측정.
   3. 심장 전체 및 국부 기능 평가를 위한 새로운 비침습적 방법인 스펙클 추적 이미징 심장 주기 전체에서 프레임별로 추적할 수 있는 조직 마커를 나타내는 심근 반점을 사용합니다. 움직임은 프레임 단위의 변화를 통합하여 분석됩니다. 이 새로운 방법은 왼쪽 및 오른쪽 심실, 수축기 및 확장기 기능을 평가하기 위해 방사형, 세로 및 원주 방향의 심근 변형(변형 및 변형 속도로 측정)에 대한 색상으로 구분된 조직 속도 이미징과 같은 기술에 대한 대안을 제공합니다. 좌심실 비틀림, 좌우 심방 기능.
   4. 지역 벽 변형의 정량적 표시를 위해 4D 프로브가 지원하는 새롭고 혁신적인 전용 파라메트릭 이미징인 고급 Q-Scan 이미징. 기계적 동기화를 표시하기 위한 실시간 파라메트릭 이미징 기술인 조직 동기화와 실시간으로 심근 변형 및 변형 속도를 보여주는 스트레인 및 스트레인 속도 이미징으로 구성됩니다.
   5. 3D 심초음파를 통해 심실 해부학 및 기능을 정확하게 평가할 수 있습니다. 4D 분석을 통해 다중 평면 이미징 데이터 세트의 후처리가 가능하고 흉골 옆 이중 평면 및 정점 삼중 평면 보기에서 획득한 다차원 이미징이 가능하며 2D, 색상 및 조직 도플러 모드(조직 동기화 이미징 포함)를 지원합니다. . 모든 데이터는 원시 데이터 DICOM 형식으로 저장할 수 있으며 후처리를 위해 불러올 수 있습니다.
7. 내피 기능, 동맥 리모델링 매개변수, 총경동맥 수준(혈관 리모델링 및 동맥 경화 지수) 및 상완 동맥 수준(내피 기능)에서의 동맥 경화도 측정. 평가는 "에코 추적" 시스템이 장착된 7,5-10MHz의 고해상도 프로브를 사용하는 ALOKA α10 초음파 기계를 사용하여 수행됩니다. 한편, 기계에서 사용할 수 있는 전용 새 소프트웨어(파동 강도 분석)는 심실-동맥 결합을 평가하는 데 사용됩니다. 또 다른 시스템(Complior)은 동맥 강성의 또 다른 척도로서 2개의 동맥 부위(경동맥-대퇴 및 경동맥-요골) 사이의 맥파 속도를 측정하기 위해 사용될 것입니다.

이 프로젝트에 참여할 연구팀은 심장학 및 새로운 초음파 기술의 사용뿐만 아니라 종양학, 특히 유방암 분야에서 많은 출판물, 국내 및 국제 통신/강의를 통해 중요한 경험을 가지고 있습니다. 이러한 주제.

작업 계획은 이 프로젝트의 목표를 달성하기 위해 잘 조정되었으며 인적 및 물적 자원은 기존 및 새로 획득한 자원 및 인프라를 고려하여 프로젝트의 모든 목표를 달성하는 데 적합합니다.

영향, 관련성, 애플리케이션. 해당 분야의 관련성. 유방암은 루마니아를 비롯한 전 세계적으로 여성에게 가장 흔한 종양이며 화학 요법의 가장 두려운 부작용은 심장 기능 장애로 이환율, 사망률 및 경제적 비용이 크게 증가하기 때문에 조기 발견이 가능하다고 생각합니다. 심장 기능 장애의 주요 관심의 건강 문제이며 심장학 및 종양학 연구의 우선 순위를 나타내야 합니다. 새로운 이미지 및 실험실 매개변수를 사용하면 위험에 처한 환자를 식별하고 이러한 환자의 치료 전략을 최적화하는 데 필수적인 예측 점수에 통합할 수 있습니다.

프로젝트의 예상 영향 및 적용. 이 프로젝트는 탁산(단독 또는 안트라사이클린과의 조합)에 의해 유발된 심장 기능 장애의 메커니즘을 밝히는 데 기여할 수 있습니다. 또한 심장 기능 장애가 발생할 위험이 있는 환자를 위한 새로운 진단 및 예측 방법을 임상 실습에 도입하여 결과적으로 화학 요법을 최적화할 수 있습니다. 따라서 본 프로젝트의 결과는 화학요법 후 발생할 수 있는 심부전의 장애 및 비용을 고려하여 사회적, 경제적 목적에도 적용 가능할 수 있습니다. 우리의 제안은 CNCSIS가 시작한 국가 탐색 연구 프로젝트 시스템의 전략적 목표에 부합합니다. 그것은 의료 분야에서 지식을 창출하고 국가적으로나 국제적으로 경쟁력 있는 중요한 과학적 결과를 생성할 것입니다.

프로젝트의 결과는 다음을 생성할 수 있습니다.

1. 권위 있는 ISI 색인 저널에 결과를 게재하여 국제 수준에서 루마니아 연구의 가시성을 높이는 데 기여합니다.
2. 적절한 과학 환경에서 훈련을 마칠 수 있는 기회를 갖게 될 새로운 연구원을 유치하여 우리 부서의 연구 역량을 높입니다.
3. 심장 독성의 조기 진단 및 예측에 전념하는 국가 학제간(심장학 및 종양학) 네트워크;
4. 새로운 연구 프로젝트의 배경이 될 수 있는 공통 관심사를 가진 다른 센터와의 학제간, 국내 및 국제 협력의 전제.