Diagnostika a predikce srdeční dysfunkce indukované taxany (CARDIOTAX)

Vědecký kontext a motivace. Karcinom prsu představuje celosvětově nejčastější formu neoplazie u žen, tvoří 16 % všech neoplazií. Zpráva Světové zdravotnické organizace ukázala, že 1 ze 6 druhů rakoviny je determinováno rakovinou prsu a tato forma novotvaru způsobuje přibližně 550 000 úmrtí ročně, tedy 1,6 % všech ročních úmrtí na světě. Výskyt rakoviny prsu se zvyšuje, ročně je rakovinou nově diagnostikováno přes 1,1 milionu žen. Ačkoli je považována za patologii specifickou pro rozvinuté země, nedávno bylo zjištěno, že rozvojové země, jako je Rumunsko, zahrnují více než 69 % všech rakovin prsu. Rakovina prsu je proto v současné době hlavním problémem veřejného zdraví a ekonomickým problémem a prioritou by měl být výzkum nových terapií, jakož i sledování jejich bezpečného používání.

Mnoho studií ukázalo, že díky nové chemoterapii lze rakovinu prsu považovat za vyléčitelné onemocnění. A skutečně, použití multidisciplinárního přístupu – chirurgie, radioterapie, chemoterapie – vedlo k výraznému snížení úmrtnosti. V důsledku zvýšené očekávané délky života se stává zásadní, aby specifické onkologické terapie byly bezpečné.

Taxany, inhibitory buněčné mitózy (paklitaxel a docetaxel), relativně nové léky, jsou extrémně účinné a široce používané v různých terapeutických režimech. Bylo prokázáno, že jejich jednorázové použití nebo spojení s klasickou chemoterapií významně zvyšuje míru vyléčení rakoviny prsu a také snižuje recidivy. Použitelnost těchto léků ve střednědobém nebo dlouhodobém horizontu je však omezena rizikem kardiotoxicity.

Kardiotoxicita je jednou z nejdůležitějších nežádoucích reakcí taxanů, která vede k významnému zvýšení morbidity a mortality. Kardiotoxicita se může objevit časně nebo pozdě v průběhu onemocnění a může se lišit od subklinické dysfunkce myokardu až po nevratné srdeční selhání nebo dokonce smrt. Nedávný výzkum ukázal, že srdeční dysfunkce vyvolaná taxany se může exponenciálně zvyšovat s použitou kumulativní dávkou; mezitím může být rozšířen o další související cytotoxická léčiva. Údaje o náchylnosti pacientů k rozvoji kardiotoxicity jsou vzácné. Některé studie naznačují, že u pacientů bez známé kardiovaskulární anamnézy se může vyvinout symptomatické srdeční selhání v přímé souvislosti s obdrženou kumulativní dávkou, což je potvrzení, které vedlo k použití snížených dávek chemoterapie, a tedy ke snížení jejich účinnosti. Ale také za těchto okolností existuje riziko kardiotoxicity vyvolané terapií taxany, riziko, které nelze předvídat kumulativní dávkou. Srdeční alterace je navíc velmi často subklinická a může se objevit časně (během léčby), pozdě (během prvního roku po léčbě) nebo velmi pozdě (více než rok po ukončení léčby). Včasná diagnostika subklinické srdeční dysfunkce u pacientek s karcinomem prsu léčených taxany, jakož i vytvoření predikčních modelů pro ireverzibilní srdeční selhání je proto zásadní pro léčbu těchto pacientek.

V současné době se pro diagnostiku srdeční dysfunkce indukované taxany doporučuje používat funkční a strukturální parametry konvenční echokardiografie, jako je ejekční frakce levé komory (LVEF), frakce zkrácení levé komory (LVSF), stejně jako průměry a objemy srdečních komor. . Někdy však tato konvenční měření umožňují pouze pozdní diagnostiku srdeční dysfunkce, která může být již nevratná. Proto se stává povinný popis nových a jednoduchých parametrů, schopných diagnostikovat jemnější subklinické změny srdeční funkce.

Nedávno se ukázalo, že před snížením LVEF a LVSF jsou ovlivněny rychlosti myokardu, srdeční deformace, parametry komorové torze a parametry intra- a interventrikulární dyssynchronie. Proto mohou být tyto parametry užitečné při časné diagnostice srdeční dysfunkce vyvolané taxany a při stanovení predikce kardiotoxicity.

Mezitím je v poslední době časná diagnostika srdeční dysfunkce také založena na nárůstu biomarkerů. Některé z nich, jako např. mozkové natriuretické peptidy, troponiny, markery srdeční fibrózy a zánětu, mohou být důležitější při subklinické srdeční dysfunkci navozené chemoterapií, hypotéza, která bude také ověřena.

Nakonec bylo navrženo, že terapie taxany může zvýšit oxidační stres, což způsobí endoteliální dysfunkci se zvýšenou arteriální tuhostí. To může být mechanismus, kterým taxany podporují srdeční dysfunkci prostřednictvím změny ventrikulo-arteriální vazby.

Závěrem lze říci, že včasná detekce kardiovaskulární dysfunkce a vytvoření prediktivních modelů pro kardiotoxicitu představují prioritu v léčbě karcinomu prsu. To lze provést pomocí nové ultrazvukové techniky, hodnocení subklinického onemocnění myokardu a ventrikulo-arteriální vazby, a nových laboratorních metod, které hodnotí různé biomarkery a oxidační stres.

Cíle. Hlavním cílem našeho projektu je popsat nové parametry pro časnou diagnostiku pacientek s kardiovaskulární dysfunkcí s časným karcinomem prsu, léčených taxany, a definovat prediktivní modely kardiotoxicity.

Naše hypotézy jsou založeny na:

1. Taxany (samotné nebo v kombinaci s antracykliny) zvyšují oxidační stres s nadměrnou produkcí volných kyslíkových radikálů a aktivací neurohormonálních mediátorů zánětu a fibrózy. U některých pacientů může být dalším mechanismem snížení antioxidační kapacity, podmíněné geneticky. Proto budeme testovat hypotézu, že nerovnováha mezi oxidačním stresem a antioxidační kapacitou je jedním z hlavních mechanismů kardiotoxicity indukované taxany u pacientek s karcinomem prsu.
2. Oxidační stres určuje endoteliální dysfunkci s arteriální remodelací a zvýšenou arteriální tuhostí. Budeme testovat hypotézu, že narušená endoteliálně-arteriálně-ventrikulární vazba může hrát důležitou roli v kardiotoxicitě indukované chemoterapií.
3. Subklinickou srdeční dysfunkci lze diagnostikovat na základě nových parametrů deformace a torze myokardu a jejich načasování do srdečního cyklu. Předpokládáme, že tyto parametry jsou nejprve ovlivněny před konvenčními echo parametry při kardiotoxicitě navozené chemoterapií.

Proto cíle naší studie u pacientek s časným karcinomem prsu, bez kardiovaskulárních příznaků, léčených taxany (samotnými nebo v kombinaci s antracykliny), jsou:

1. Posoudit nerovnováhu mezi oxidačním stresem a antioxidační kapacitou s cílem popsat nové potenciální mechanismy kardiotoxicity;
2. Testovat implikaci některých genetických poruch v predikci kardiotoxicity, zejména prostřednictvím snížení antioxidační kapacity;
3. Posoudit endoteliálně-arteriálně-ventrikulární vazbu jako možný determinant kardiotoxicity;
4. Stanovit diagnostickou přesnost nových parametrů echa, stejně jako nových biomarkerů, pro včasnou diagnostiku kardiotoxicity.
5. Stanovit standardní protokol hodnocení pomocí těchto parametrů a jejich prediktivní hodnoty za účelem identifikace rizikových pacientů.

Dosažením těchto cílů našeho výzkumu jsou odvozené cíle:

1. Podporovat originální výzkum v nové a důležité interdisciplinární oblasti (kardiotoxicita vyvolaná chemoterapií);
2. Zvýšit mezinárodní viditelnost rumunského výzkumu zveřejněním výsledků;
3. Zvýšit výzkumnou kapacitu naší jednotky, také přilákáním nových výzkumníků;
4. Dále rozvíjet interdisciplinární výzkumné centrum připojené k naší nové onkologické jednotce; účastnit se mezinárodních muticentrických studií/sítí v oblasti kardioonkologie.

Metoda a přístup. Studijní populace. Studie bude zahrnovat 60 pacientek s časným karcinomem prsu, které mají dostávat taxany, v monoterapii (30 pacientů) nebo ve spojení s antracykliny (30 pacientů), v dávkách podle stadia onemocnění. Kritéria pro zařazení jsou: (1) Věk nad 18 let; (2) Podepsán informovaný souhlas; (3) pacientky s časnou rakovinou prsu, u kterých je plánována chemoterapie; (4) LVEF > 50 % a LVSF > 20 %. Kritéria vyloučení jsou: (1) jakákoliv anamnéza kardiovaskulárního onemocnění a/nebo aktivní kardiovaskulární léčba; (2) diabetes mellitus; (3) Ozáření mediastina. Protokol bude zaslán ke schválení místnímu etickému výboru. Všechny pacientky odeslané na onkologické oddělení s diagnózou karcinomu prsu a naplánované na chemoterapii budou vyšetřeny. Pacienti budou hodnoceni 24 hodin před zahájením léčby a do 24 hodin od konce cyklu chemoterapie. Dlouhodobé sledování bude provedeno 1 a 2 roky po ukončení chemoterapie.

Metody. Všichni pacienti budou hodnoceni:

1. Obecná charakteristika: věk, pohlaví, výška, váha, krevní tlak, srdeční frekvence, rodinná anamnéza, rizikové faktory, klinické stadium rakoviny prsu, datum chirurgického zákroku (pokud existuje), datum zahájení chemoterapie, podrobnosti o schématu chemoterapie , atd.
2. Elektrokardiogram (12 svodů) a rutinní odběry krve.
3. Biomarkery: mozkové natriuretické peptidy, troponin T, markery myokardiální fibrózy (β cross laps a prokolagen typu-1 amino terminál) a markery zánětu (PCR-hs, IL1, IL6, IL 10, TNFalfa).
4. Markery oxidačního stresu: koncentrace karbonylu v plazmatických proteinech a antioxidační kapacita plazmy.
5. Genetické testy citlivosti na kardiotoxicitu: souprava pro extrakci genomové DNA/testy pro kvantifikaci DNA/testy PCR.

6. Echokardiografie: podrobné echo vyšetření (echostroj VIVID 7 GE, s vyhrazeným softwarem ECHOPAC BT09) bude provedeno následovně:

   1. Konvenční echokardiografie změří/vypočte:

      • Strukturální parametry: tloušťka srdečních stěn; průměry a objemy srdečních dutin, aorty a plicní tepny; hmota levé komory; relativní tloušťka stěny; napětí stěny.
      • Funkční parametry systolické a diastolické funkce: ejekční frakce, zkracovací frakce, tepový objem, srdeční výdej, srdeční index, trikuspidální a mitrální anulární exkurze; a případně parametry odvozené z transmitrálního toku, toku plicními žilami, rychlosti šíření mitrálního toku do LK.
   2. Q analýza pomocí zobrazování tkáňové rychlosti: měření systolických a diastolických rychlostí myokardu a izovolumických zrychlení na úrovni více segmentů myokardu levé a pravé komory.
   3. Speckle tracking imaging, což je nová neinvazivní metoda pro hodnocení srdeční globální a regionální funkce; používá myokardiální skvrny, které představují tkáňové markery, které lze sledovat snímek po snímku v průběhu srdečních cyklů. Pohyb je analyzován integrací změn snímku po snímku. Tato nová metoda nabízí alternativu k technikám, jako je barevně kódované zobrazování rychlosti tkáně pro deformaci myokardu (měřeno jako deformace a rychlost deformace) v radiálním, podélném a obvodovém směru, za účelem posouzení funkce levé a pravé komory, systolické a diastolické funkce, torze levé komory a funkce levé a pravé síně.
   4. Pokročilé zobrazování Q-Scan, což je nové a inovativní specializované parametrické zobrazování, podporované 4D sondou, pro kvantitativní zobrazení regionální deformace stěny. Skládá se ze synchronizace tkání, parametrické zobrazovací techniky v reálném čase pro zobrazení mechanické synchronicity a zobrazení deformace a deformace, zobrazující deformaci myokardu a rychlost deformace v reálném čase.
   5. 3D echokardiografie umožňuje přesné vyhodnocení anatomie a funkce srdeční komory. 4D analýza umožňuje následné zpracování víceúrovňových zobrazovacích datových souborů, umožňuje vícerozměrné zobrazování získané v parasternálních bi-rovinných a apikálních trojrovinných pohledech a podporuje 2D, barevné i tkáňové dopplerovské režimy (včetně tkáňového synchronizačního zobrazování) . Všechna data mohou být uložena v nezpracovaných datech DICOM formátu a mohou být vyvolána pro následné zpracování.
7. Měření endoteliální funkce, parametrů arteriální remodelace a arteriální tuhosti na úrovni a. carotis communis (indexy cévní remodelace a arteriální tuhosti) a na úrovni a. brachialis (funkce endotelu). Hodnocení bude provedeno pomocí ultrazvukového přístroje ALOKA α10 s použitím sondy s vysokým rozlišením 7,5-10 MHz, vybavené systémem "echo-tracking". Mezitím bude k posouzení ventrikuloarteriální vazby použit vyhrazený nový software dostupný na stroji (analýza intenzity vln). Další systém (Complior) bude použit pro měření rychlosti pulzní vlny mezi 2 arteriálními místy (karotidní-femorální a karotido-radiální), jako další měření arteriální tuhosti.

Výzkumný tým, který se projektu zúčastní, má významné zkušenosti v oblasti kardiologie a využití nových ultrazvukových technik, stejně jako v oblasti onkologie, zejména rakoviny prsu, s řadou publikací, národních a mezinárodních sdělení/přednášek na téma tato témata.

Pracovní plán je dobře přizpůsoben pro dosažení cílů tohoto projektu a lidské a materiální zdroje jsou vhodné pro dosažení všech cílů projektů s přihlédnutím ke stávajícím i nově získaným zdrojům a infrastruktuře.

Dopad, relevance, aplikace. Relevance pro obor. Protože rakovina prsu je nejčastější neoplazií u žen na celém světě, včetně Rumunska, a nejobávanějším nežádoucím účinkem chemoterapie je srdeční dysfunkce, která vede k významnému zvýšení morbidity, mortality a ekonomických nákladů, domníváme se, že identifikace v raných stádiích srdeční dysfunkce je zdravotní problém velkého zájmu a měl by představovat prioritu kardiologického a onkologického výzkumu. Použití nových zobrazovacích a laboratorních parametrů by mohlo umožnit jejich integraci do prediktivního skóre, které je nezbytné pro identifikaci rizikových pacientů a pro optimalizaci léčebných strategií u těchto pacientů.

Odhadovaný dopad a aplikace projektu. Tento projekt by mohl přispět k objasnění mechanismů srdeční dysfunkce indukované taxany (samostatně nebo v kombinaci s antracykliny). Navíc by mohl být schopen zavést do klinické praxe nové diagnostické a prediktivní metody pro pacienty s rizikem rozvoje srdeční dysfunkce, a následně vést k optimalizaci chemoterapie. Výsledky projektu by proto mohly být aplikovatelné i ze sociálních a ekonomických důvodů, s přihlédnutím k postižením a nákladům na srdeční selhání, které by mohlo nastat po chemoterapii. Náš návrh zapadá do strategických cílů našeho národního systému výzkumných výzkumných projektů iniciovaných CNCSIS. Bude vytvářet znalosti v oblasti medicíny a vytvářet důležité vědecké výsledky, konkurenceschopné na národní i mezinárodní úrovni.

Výsledky projektu mohou být schopny generovat:

1. Publikování výsledků v prestižních časopisech indexovaných ISI, které přispívají ke zvýšení viditelnosti rumunského výzkumu na mezinárodní úrovni;
2. Zvýšení výzkumné kapacity našeho pracoviště i přilákáním nových výzkumných pracovníků, kteří budou mít možnost absolvovat školení v adekvátním vědeckém prostředí;
3. Národní interdisciplinární (kardiologická a onkologická) síť věnovaná včasné diagnostice a predikci kardiotoxicity;
4. Prostory interdisciplinární, národní a mezinárodní spolupráce, s dalšími centry se společným zájmem, spolupráce, která by mohla být pozadím nových výzkumných projektů.