A taxánok által kiváltott szívelégtelenség diagnózisa és előrejelzése (CARDIOTAX)

Tudományos kontextus és motiváció. Az emlőrák a nők daganatos megbetegedésének leggyakoribb formája világszerte, és az összes daganat 16%-át teszi ki. Az Egészségügyi Világszervezet jelentése kimutatta, hogy 6 rákos megbetegedések közül 1-et emlőrák határoz meg, és a daganatok ezen formája évente körülbelül 550 000 halálesetet okoz, ami a világ összes éves halálozásának 1,6%-a. A mellrák előfordulása növekszik, évente több mint 1,1 millió nőnél diagnosztizálnak újonnan rákot. Bár a fejlett országokra jellemző patológiának tekinthető, nemrégiben megállapították, hogy a fejlődő országokban, például Romániában az összes emlőrák több mint 69%-a előfordul. Ezért az emlőrák jelenleg jelentős népegészségügyi és gazdasági kérdés, és az új terápiákkal kapcsolatos kutatásokat, valamint azok biztonságos használatának nyomon követését prioritásként kell kezelni.

Számos tanulmány kimutatta, hogy az új kemoterápia következtében a mellrák gyógyítható betegségnek tekinthető. És valóban, a multidiszciplináris megközelítés – műtét, sugárterápia, kemoterápia – jelentősen csökkentette a halálozást. A várható élettartam növekedése következtében elengedhetetlenné válik, hogy az egyes onkológiai terápiák biztonságosak legyenek.

A taxánok, a celluláris mitózis inhibitorai (paclitaxel és docetaxel), viszonylag új gyógyszerek, rendkívül hatékonyak és széles körben alkalmazzák a különböző terápiás rendszerekben. Egyszeri használatuk vagy a klasszikus kemoterápiával való összekapcsolásuk bizonyítottan jelentősen növeli a mellrák gyógyulási arányát, valamint csökkenti a kiújulást. Ezeknek a gyógyszereknek a közép- vagy hosszú távú alkalmazhatóságát azonban korlátozza a kardiotoxicitás kockázata.

A kardiotoxicitás a taxánok egyik legfontosabb mellékhatása, ami a morbiditás és a mortalitás jelentős növekedéséhez vezet. A kardiotoxicitás a betegség korai vagy késői szakaszában jelentkezhet, és a szubklinikai szívizom diszfunkciótól a visszafordíthatatlan szívelégtelenségig vagy akár halálig terjedhet. A legújabb kutatások kimutatták, hogy a taxánok által kiváltott szívműködési zavarok exponenciálisan növekedhetnek az alkalmazott kumulatív dózissal; eközben más kapcsolódó citotoxikus gyógyszerekkel is fokozható. Ritkán állnak rendelkezésre adatok a betegek kardiotoxicitás kialakulására való hajlamáról. Egyes tanulmányok azt sugallják, hogy azoknál a betegeknél, akiknek anamnézisében nem ismert kardiovaszkuláris rendszer, a kapott kumulatív dózissal közvetlenül összefüggésben tüneti szívelégtelenség alakulhat ki, ami a kemoterápia csökkentett dózisainak alkalmazásához, és ezáltal hatékonyságuk csökkenéséhez vezetett. De ilyen körülmények között is fennáll a taxánterápia által kiváltott kardiotoxicitás kockázata, amelyet a kumulatív dózis nem lát előre. Ezenkívül a szívelváltozás nagyon gyakran szubklinikai jellegű, és megjelenhet korán (a terápia alatt), későn (a kezelést követő első évben) vagy nagyon későn (a terápia befejezése után több mint egy évvel). Következésképpen a taxánokkal kezelt emlőrákos betegek szubklinikai szívműködési zavarának korai diagnosztizálása, valamint az irreverzibilis szívelégtelenség előrejelzési modelljei elengedhetetlenek az ilyen betegek kezelésében.

Jelenleg a taxánok által kiváltott szívműködési zavarok diagnosztizálására vonatkozó ajánlások szerint a hagyományos echokardiográfia funkcionális és szerkezeti paramétereit kell használni, mint például a bal kamrai ejekciós frakciót (LVEF), a bal kamrai rövidítő frakciót (LVSF), valamint a szívkamrák átmérőjét és térfogatát. . Azonban néha ezek a hagyományos mérések csak a szívműködési zavar késői diagnosztizálását teszik lehetővé, ami már visszafordíthatatlan. Ezért kötelezővé válik a szívműködés finomabb, szubklinikai változásainak diagnosztizálására alkalmas új és egyszerű paraméterek leírása.

A közelmúltban kimutatták, hogy a szívizom sebessége, a szív deformációja, a kamrai torzió paraméterei, valamint az intra- és interventricularis diszszinkrónia paraméterei befolyásolják az LVEF és az LVSF csökkenése előtt. Ezért ezek a paraméterek hasznosak lehetnek a taxánok által kiváltott szívműködési zavarok korai diagnosztizálásában és a kardiotoxicitás előrejelzésében.

Mindeközben az utóbbi időben a szívelégtelenség korai diagnózisa is a biomarkerek növekedésén alapul. Ezek egy része, mint például az agyi natriuretikus peptidek, troponinok, a szívfibrózis és gyulladás markerei fontosabbak lehetnek a kemoterápia által kiváltott szubklinikai szívműködési zavarok során, ez a hipotézis szintén igazolni fog.

Végül azt javasolták, hogy a taxánokkal végzett terápia növelheti az oxidatív stresszt, ami endothel diszfunkciót és fokozott artériás merevséget okoz. Ez egy olyan mechanizmus lehet, amellyel a taxánok a kamrai-artériás csatolás megváltoztatásával elősegítik a szívműködési zavarokat.

Összefoglalva, a szív- és érrendszeri diszfunkció korai felismerése és a kardiotoxicitásra vonatkozó prediktív modellek létrehozása prioritást jelent az emlőrák kezelésében. Ez új ultrahangos technika alkalmazásával, a szubklinikai szívizombetegség és a kamrai-artériás csatolás felmérésével, valamint új laboratóriumi módszerekkel, a különböző biomarkerek és az oxidatív stressz felmérésével valósítható meg.

Célok. Projektünk fő célja új paraméterek leírása a korai emlőrákos, taxánnal kezelt, szív- és érrendszeri diszfunkcióban szenvedő betegek korai diagnosztizálásához, valamint a kardiotoxicitás prediktív modelljei meghatározása.

Hipotéziseink a következőkön alapulnak:

1. A taxánok (önmagában vagy antraciklinnel kombinálva) fokozzák az oxidatív stresszt, túlzott szabad oxigéngyök-termeléssel, valamint a gyulladás és fibrózis neurohormonális mediátorainak aktiválásával. A genetikailag meghatározott antioxidáns kapacitás csökkenése további mechanizmus lehet egyes betegeknél. Ezért tesztelni fogjuk azt a hipotézist, hogy az oxidatív stressz és az antioxidáns kapacitás közötti egyensúlyhiány az egyik fő mechanizmusa a taxánok által kiváltott kardiotoxicitásnak emlőrákos betegekben.
2. Az oxidatív stressz meghatározza az endothel diszfunkciót az artériák átépülésével és az artériás merevség növekedésével. Megvizsgáljuk azt a hipotézist, hogy a károsodott endothel-artériás-kamrai kapcsolódás fontos szerepet játszhat a kemoterápia által kiváltott kardiotoxicitásban.
3. A szubklinikai szívműködési zavar diagnosztizálható a szívizom deformációjának és torziójának új paramétereinek, valamint ezeknek a szívciklusba való időzítésének vizsgálatával. Feltételezzük, hogy a hagyományos echo paraméterek előtt ezek a paraméterek először a kemoterápia által kiváltott kardiotoxicitás során érintettek.

Ezért vizsgálatunk célja a korai emlőrákban szenvedő, kardiovaszkuláris tünetek nélkül, taxánokkal (önmagában vagy antraciklinnel kombinálva) kezelt betegeken:

1. Az oxidatív stressz és az antioxidáns kapacitás közötti egyensúlyhiány felmérése a kardiotoxicitás új lehetséges mechanizmusainak leírása céljából;
2. Néhány genetikai rendellenesség szerepének vizsgálata a kardiotoxicitás előrejelzésében, elsősorban az antioxidáns kapacitás csökkenésével;
3. Az endothel-artériás-kamrai kapcsolódás, mint a kardiotoxicitás lehetséges meghatározó tényezőjének felmérése;
4. Új echo paraméterek, valamint új biomarkerek diagnosztikai pontosságának meghatározása a kardiotoxicitás korai diagnosztizálásához.
5. Ezen paraméterek és prediktív értékük felhasználásával standard értékelési protokoll felállítása a veszélyeztetett betegek azonosítása érdekében.

Kutatásunk ezen céljainak elérésével a következő származtatott célokat tűztük ki:

1. Eredeti kutatások elősegítése egy új és fontos interdiszciplináris területen (kemoterápia által kiváltott kardiotoxicitás);
2. A romániai kutatás nemzetközi ismertségének növelése az eredmények publikálásával;
3. Egységünk kutatási kapacitásának növelése, új kutatók bevonásával is;
4. Az új onkológiai egységünkhöz kapcsolódó interdiszciplináris kutatóközpont továbbfejlesztése; részt venni a kardio-onkológiai területen működő nemzetközi muticentrikus vizsgálatokban/hálózatokban.

Módszer és megközelítés. Vizsgálati populáció. A vizsgálatban 60, korai emlőrákban szenvedő, monoterápiában (30 beteg) vagy antraciklin-kezelésben szenvedő (30 beteg) taxán-kezelésre tervezett beteget vonnak be, a betegség stádiumának megfelelő dózisokkal. A felvételi kritériumok a következők: (1) 18 év feletti életkor; (2) Tájékozott hozzájárulás aláírása; (3) Korai emlőrákban szenvedő, kemoterápiás kezelésre tervezett betegek; (4) LVEF > 50% és LVSF > 20%. Kizárási kritériumok a következők: (1) Bármilyen szív- és érrendszeri betegség anamnézisében és/vagy aktív kardiovaszkuláris kezelésben; (2) Diabetes mellitus; (3) Mediastinalis besugárzás. A jegyzőkönyvet jóváhagyásra megküldik a Helyi Etikai Bizottságnak. Minden emlőrák diagnózissal az onkológiai osztályra beutalt és kemoterápiás kezelésben részesülő beteget kiszűrnek. A betegeket a kezelés megkezdése előtt 24 órával, valamint a kemoterápiás ciklus végét követő 24 órán belül értékelik. A kemoterápia befejezése után 1 és 2 évvel hosszú távú nyomon követésre kerül sor.

Mód. Minden beteget a következőképpen értékelnek:

1. Általános jellemzők: életkor, nem, magasság, testsúly, vérnyomás, pulzusszám, családi anamnézis, kockázati tényezők, az emlőrák klinikai stádiuma, műtéti beavatkozás időpontja (adott esetben), a kemoterápia megkezdésének időpontja, a kemoterápia sémájának részletei stb.
2. Elektrokardiogram (12 elvezetés) és rutin vérminták.
3. Biomarkerek: agyi natriuretikus peptidek, troponin T, szívizomfibrózis markerei (β cross lapok és 1-es típusú prokollagén aminoterminális) és gyulladásmarkerek (PCR-hs, IL1, IL6, IL 10, TNFalpha).
4. Az oxidatív stressz markerei: a karbonil koncentrációja a plazmafehérjékben és a plazma antioxidáns kapacitása.
5. A kardiotoxicitásra való érzékenység genetikai tesztjei: genomikus DNS extrakciós készlet/DNS kvantifikációs tesztek/PCR tesztek.

6. Echokardiográfia: részletes visszhangvizsgálatot végeznek (VIVID 7 GE echo gép, dedikált ECHOPAC BT09 szoftverrel), az alábbiak szerint:

   1. A hagyományos echokardiográfia méri/számítja:

      • Szerkezeti paraméterek: a szívfalak vastagsága; a szívüregek, az aorta és a tüdőartéria átmérője és térfogata; bal kamra tömege; relatív falvastagság; falfeszültség.
      • A szisztolés és diasztolés funkció funkcionális paraméterei: ejekciós frakció, rövidülési frakció, lökettérfogat, perctérfogat, szívindex, tricuspidalis és mitralis gyűrűs eltérések; illetve a transzmissziós áramlásból, a pulmonalis vénák áramlásából és a mitrális áramlás LV-be történő terjedésének sebességéből származó paraméterek.
   2. Q analízis szövetsebesség képalkotással: szisztolés és diasztolés szívizom sebességek, valamint izovolumikus gyorsulások mérése több bal és jobb kamrai szívizom szegmens szintjén.
   3. Foltkövető képalkotás, amely egy új, nem invazív módszer a szív globális és regionális funkcióinak felmérésére; szívizom foltokat használ, amelyek olyan szöveti markereket képviselnek, amelyek képkockánként követhetők a szívciklusok során. A mozgás elemzése a képkockánkénti változtatások integrálásával történik. Ez az új módszer alternatívát kínál az olyan technikák helyett, mint a színkódolt szövetsebesség-képalkotás a szívizom deformációjára (feszülés és feszültségi sebességként mérve) radiális, longitudinális és kerületi irányban, a bal és jobb kamrai, szisztolés és diasztolés funkció értékelése érdekében, a bal kamra torziója, valamint a bal és jobb pitvari funkció.
   4. Fejlett Q-Scan képalkotás, amely egy új és innovatív, dedikált parametrikus képalkotás, amelyet a 4D szonda támogat a falak regionális deformációinak kvantitatív megjelenítésére. Szövetszinkronizálásból, egy valós idejű parametrikus képalkotó technikából áll a mechanikai szinkron megjelenítésére, valamint húzódási és alakváltozási sebességű képalkotásból, amely valós időben mutatja a szívizom deformációját és a deformáció sebességét.
   5. A 3D echokardiográfia lehetővé teszi a szívkamra anatómiájának és működésének pontos értékelését. A 4D elemzés lehetővé teszi a többsíkú képalkotó adatkészletek utófeldolgozását, lehetővé teszi a parasternális kétsíkú és apikális háromsíkú nézetekben nyert többdimenziós képalkotást, valamint támogatja a 2D-s, színes- és szöveti Doppler módokat (beleértve a szövetszinkronizációs képalkotást is) . Minden adat nyers adat DICOM formátumban tárolható, és utófeldolgozásra előhívható.
7. Az endothel funkció, az artériás remodelling paraméterei és az artériás merevség mérése a közös nyaki artéria szintjén (vascularis remodelling és artériás merevségi indexek), valamint a brachialis artéria szintjén (endothel funkció). Az értékelés egy ALOKA α10 ultrahang készülékkel történik, nagy felbontású, 7,5-10 MHz-es szondával, amely "visszhangkövető" rendszerrel van felszerelve. Eközben a gépen elérhető új szoftver (hullámintenzitás-elemzés) kerül felhasználásra a kamrai-artériás csatolás értékelésére. Egy másik rendszert (Complior) fogunk használni a pulzushullám sebességének mérésére két artériás hely között (carotis-femoralis és carotido-radialis), az artériás merevség másik mértékeként.

A projektben részt vevő kutatócsoport jelentős tapasztalattal rendelkezik a kardiológia és az új ultrahangos technikák alkalmazása, valamint az onkológia, különösen a mellrák területén, számos publikációval, hazai és nemzetközi kommunikációval/előadásokkal. ezeket a témákat.

A Munkaterv jól illeszkedik a projekt céljainak eléréséhez, a humán és anyagi erőforrások megfelelőek a projektek összes céljának eléréséhez, figyelembe véve a meglévő és újonnan megszerzett erőforrásokat és infrastruktúrát.

Hatás, relevancia, alkalmazások. A terület relevanciája. Mivel világszerte, így Romániában is az emlőrák a leggyakoribb daganatos megbetegedése a nők körében, és a kemoterápia legfélelmetesebb mellékhatása a szívműködési zavar, ami a morbiditás, a mortalitás és a gazdasági költségek jelentős növekedéséhez vezet, úgy gondoljuk, hogy az azonosítás a korai szakaszban. A szívelégtelenség súlyos egészségügyi probléma, és a kardiológiai és onkológiai kutatások prioritását kell képeznie. Az új imagisztikai és laboratóriumi paraméterek alkalmazása lehetővé teheti a prediktív pontszámokba való integrálását, ami elengedhetetlen a veszélyeztetett betegek azonosításához és az ilyen betegek kezelési stratégiáinak optimalizálásához.

A projekt becsült hatása és alkalmazásai. Ez a projekt hozzájárulhat a taxánok (önmagában vagy antraciklinekkel kombinálva) által kiváltott szívelégtelenség mechanizmusainak felderítéséhez. Ezenkívül új diagnosztikai és prediktív módszereket is bevezethet a klinikai gyakorlatba a szívelégtelenség kialakulásának kockázatának kitett betegek számára, következésképpen a kemoterápia optimalizálásához vezet. Ezért a projekt eredményei társadalmi és gazdasági szempontból is alkalmazhatóak lehetnek, figyelembe véve a kemoterápia után esetlegesen előforduló szívelégtelenség fogyatékosságait és költségeit. Javaslatunk illeszkedik a CNCSIS által kezdeményezett Kutatási Kutatási Projektek Országos Rendszerünk stratégiai céljaihoz. Tudást teremt az orvostudomány területén, és fontos tudományos eredményeket generál, hazai és nemzetközi szinten is versenyképes.

A projekt eredményei a következőket generálhatják:

1. Eredmények publikálása tekintélyes, ISI indexelt folyóiratokban, hozzájárulva a romániai kutatás nemzetközi szintű láthatóságának növeléséhez;
2. Egységünk kutatási kapacitásának növelése, új kutatók bevonásával is, akiknek lehetőségük lesz arra, hogy megfelelő tudományos környezetben végezzék képzésüket;
3. Nemzeti interdiszciplináris (kardiológiai és onkológiai) hálózat, amely a kardiotoxicitás korai diagnosztizálásával és előrejelzésével foglalkozik;
4. Az interdiszciplináris, nemzeti és nemzetközi együttműködés előterei, más közös érdekű központokkal, együttműködések, amelyek új kutatási projektek hátterét jelenthetik.