Diagnose und Vorhersage von durch Taxane verursachten Herzfunktionsstörungen (CARDIOTAX)

Wissenschaftlicher Kontext und Motivation. Brustkrebs stellt weltweit die häufigste Form von Neoplasien bei Frauen dar und macht 16 % aller Neoplasien aus. Ein Bericht der Weltgesundheitsorganisation zeigte, dass eine von sechs Krebsarten durch Brustkrebs verursacht wird und diese Form der Neubildung etwa 550.000 Todesfälle pro Jahr verursacht, was 1,6 % aller jährlichen Todesfälle weltweit entspricht. Die Inzidenz von Brustkrebs nimmt zu, jedes Jahr erkranken über 1,1 Millionen Frauen neu an Krebs. Obwohl es sich um eine Pathologie handelt, die spezifisch für Industrieländer ist, wurde kürzlich festgestellt, dass Entwicklungsländer wie Rumänien über 69 % aller Brustkrebserkrankungen ausmachen. Daher ist Brustkrebs derzeit ein großes öffentliches Gesundheits- und Wirtschaftsproblem, und die Erforschung neuer Therapien sowie die Überwachung ihrer sicheren Anwendung sollten Priorität haben.

Viele Studien haben gezeigt, dass Brustkrebs aufgrund einer neuen Chemotherapie als heilbare Krankheit angesehen werden kann. Und tatsächlich hat der Einsatz eines multidisziplinären Ansatzes – Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie – zu einer deutlichen Reduzierung der Sterblichkeit geführt. Aufgrund der steigenden Lebenserwartung wird es immer wichtiger, dass bestimmte onkologische Therapien sicher sind.

Taxane, Inhibitoren der Zellmitose (Paclitaxel und Docetaxel), relativ neue Arzneimittel, sind äußerst wirksam und werden häufig in verschiedenen Therapiesystemen eingesetzt. Es hat sich gezeigt, dass ihre einmalige Anwendung oder die Kombination mit einer klassischen Chemotherapie die Heilungsrate bei Brustkrebs deutlich erhöht und Rückfälle reduziert. Die mittel- oder langfristige Anwendbarkeit dieser Medikamente ist jedoch durch das Risiko einer Kardiotoxizität begrenzt.

Kardiotoxizität ist eine der wichtigsten Nebenwirkungen von Taxanen und führt zu einem erheblichen Anstieg der Morbidität und Mortalität. Kardiotoxizität kann früh oder spät im Krankheitsverlauf auftreten und von einer subklinischen Myokarddysfunktion über eine irreversible Herzinsuffizienz bis hin zum Tod reichen. Jüngste Untersuchungen haben gezeigt, dass durch Taxane verursachte Herzstörungen mit der verwendeten kumulativen Dosis exponentiell zunehmen können; In der Zwischenzeit kann es durch andere damit verbundene zytotoxische Arzneimittel verstärkt werden. Es liegen nur wenige Daten zur Anfälligkeit von Patienten für die Entwicklung einer Kardiotoxizität vor. Einige Studien deuten darauf hin, dass Patienten ohne bekannte kardiovaskuläre Vorgeschichte in direktem Zusammenhang mit der erhaltenen kumulativen Dosis eine symptomatische Herzinsuffizienz entwickeln können. Diese Bestätigung hat zum Einsatz reduzierter Dosen der Chemotherapie und damit zu einer Verringerung ihrer Wirksamkeit geführt. Aber auch unter diesen Umständen besteht das Risiko einer durch die Taxantherapie induzierten Kardiotoxizität, das anhand der kumulativen Dosis nicht vorhersehbar ist. Darüber hinaus ist die Herzveränderung sehr häufig subklinisch und kann früh (während der Therapie), spät (im ersten Jahr nach der Therapie) oder sehr spät (mehr als ein Jahr nach Abschluss der Therapie) auftreten. Daher ist die frühzeitige Diagnose einer subklinischen Herzfunktionsstörung bei Brustkrebspatientinnen, die mit Taxanen behandelt werden, sowie die Erstellung von Vorhersagemodellen für eine irreversible Herzinsuffizienz für die Behandlung dieser Patienten von entscheidender Bedeutung.

Aktuelle Empfehlungen zur Diagnose von durch Taxane induzierten Herzfunktionsstörungen bestehen darin, funktionelle und strukturelle Parameter der konventionellen Echokardiographie zu verwenden, wie z. B. die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF), die linksventrikuläre Verkürzungsfraktion (LVSF) sowie Durchmesser und Volumina der Herzkammern . Manchmal ermöglichen diese herkömmlichen Messungen jedoch erst die späte Diagnose einer Herzfunktionsstörung, die möglicherweise bereits irreversibel ist. Daher wird die Beschreibung neuer und einfacher Parameter zur Diagnose subtilerer, subklinischer Veränderungen der Herzfunktion zwingend erforderlich.

Kürzlich wurde gezeigt, dass Myokardgeschwindigkeiten, Herzdeformationen, Parameter der ventrikulären Torsion und Parameter der intra- und interventrikulären Dyssynchronie beeinflusst werden, bevor LVEF und LVSF reduziert werden. Daher könnten diese Parameter bei der Frühdiagnose einer durch Taxane verursachten Herzfunktionsstörung und bei der Vorhersage einer Kardiotoxizität nützlich sein.

Mittlerweile basiert die Frühdiagnose einer Herzfunktionsstörung auch auf einem Anstieg der Biomarker. Einige von ihnen, wie z. B. natriuretische Peptide des Gehirns, Troponine, Marker für Herzfibrose und Entzündungen, könnten während der durch Chemotherapie verursachten subklinischen Herzfunktionsstörung wichtiger sein, eine Hypothese, die ebenfalls bestätigt wird.

Schließlich wurde vermutet, dass eine Therapie mit Taxanen den oxidativen Stress erhöhen und eine endotheliale Dysfunktion mit erhöhter Arteriensteifheit verursachen könnte. Dies könnte ein Mechanismus sein, durch den Taxane durch Veränderung der ventrikulo-arteriellen Kopplung Herzfunktionsstörungen fördern.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Früherkennung kardiovaskulärer Dysfunktionen und die Erstellung von Vorhersagemodellen für Kardiotoxizität eine Priorität bei der Behandlung von Brustkrebs darstellen. Dies kann durch den Einsatz neuer Ultraschalltechniken zur Beurteilung subklinischer Myokarderkrankungen und der ventrikulo-arteriellen Kopplung sowie neuer Labormethoden zur Beurteilung verschiedener Biomarker und des oxidativen Stresses erreicht werden.

Ziele. Das Hauptziel unseres Projekts ist die Beschreibung neuer Parameter für die Frühdiagnose von Patienten mit kardiovaskulärer Dysfunktion und Brustkrebs im Frühstadium, die mit Taxanen behandelt werden, und die Definition von Vorhersagemodellen für Kardiotoxizität.

Unsere Hypothesen basieren auf:

1. Taxane (allein oder in Kombination mit Anthracyclin) erhöhen den oxidativen Stress mit einer übermäßigen Produktion freier Sauerstoffradikale und der Aktivierung neurohormoneller Mediatoren von Entzündungen und Fibrose. Eine genetisch bedingte Abnahme der antioxidativen Kapazität könnte bei manchen Patienten ein zusätzlicher Mechanismus sein. Daher werden wir die Hypothese testen, dass das Ungleichgewicht zwischen oxidativem Stress und antioxidativer Kapazität einer der Hauptmechanismen der durch Taxane hervorgerufenen Kardiotoxizität bei Brustkrebspatientinnen ist.
2. Oxidativer Stress führt zu einer endothelialen Dysfunktion mit arteriellem Umbau und erhöhter arterieller Steifheit. Wir werden die Hypothese testen, dass eine gestörte endotheliale-arterielle-ventrikuläre Kopplung eine wichtige Rolle bei der durch Chemotherapie induzierten Kardiotoxizität spielen könnte.
3. Eine subklinische Herzfunktionsstörung kann diagnostiziert werden, indem neue Parameter der Myokardverformung und -torsion sowie deren zeitliche Einordnung in den Herzzyklus untersucht werden. Wir gehen davon aus, dass diese Parameter zuerst, vor herkömmlichen Echoparametern, bei einer durch Chemotherapie induzierten Kardiotoxizität beeinflusst werden.

Daher sind die Ziele unserer Studie bei Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium ohne kardiovaskuläre Symptome, die mit Taxanen (allein oder in Kombination mit Anthracyclin) behandelt werden, folgende:

1. Beurteilung des Ungleichgewichts zwischen oxidativem Stress und antioxidativer Kapazität, um neue potenzielle Mechanismen der Kardiotoxizität zu beschreiben;
2. Um die Bedeutung einiger genetischer Störungen bei der Vorhersage von Kardiotoxizität zu testen, hauptsächlich durch eine Abnahme der antioxidativen Kapazität;
3. Bewertung der endothelialen, arteriellen und ventrikulären Kopplung als mögliche Determinante der Kardiotoxizität;
4. Bestimmung der diagnostischen Genauigkeit neuer Echoparameter sowie neuer Biomarker zur Früherkennung von Kardiotoxizität.
5. Erstellung eines Standardbewertungsprotokolls unter Verwendung dieser Parameter und ihres Vorhersagewerts, um gefährdete Patienten zu identifizieren.

Aus der Erreichung dieser Ziele unserer Forschung ergeben sich folgende abgeleitete Ziele:

1. Förderung origineller Forschung in einem neuen und wichtigen interdisziplinären Bereich (durch Chemotherapie induzierte Kardiotoxizität);
2. Erhöhung der internationalen Sichtbarkeit der rumänischen Forschung durch Veröffentlichung der Ergebnisse;
3. Steigerung der Forschungskapazität unserer Einheit, auch durch die Gewinnung neuer Forscher;
4. Weiterentwicklung eines interdisziplinären Forschungszentrums, das unserer neuen Onkologieabteilung angeschlossen ist; Teilnahme an internationalen multizentrischen Studien/Netzwerken im Bereich der Kardioonkologie.

Methode und Ansatz. Studienpopulation. An der Studie werden 60 Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium teilnehmen, die Taxane als Monotherapie (30 Patientinnen) oder in Kombination mit Anthrazyklinen (30 Patientinnen) erhalten sollen, wobei die Dosierung dem Stadium der Erkrankung entspricht. Einschlusskriterien sind: (1) Alter über 18 Jahre; (2) Einverständniserklärung unterzeichnet; (3) Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium, bei denen eine Chemotherapie geplant ist; (4) LVEF > 50 % und LVSF > 20 %. Ausschlusskriterien sind: (1) Jegliche Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder aktiver Herz-Kreislauf-Behandlung; (2) Diabetes mellitus; (3) Mediastinale Bestrahlung. Das Protokoll wird zur Genehmigung an die örtliche Ethikkommission weitergeleitet. Alle Patienten, die mit der Diagnose Brustkrebs an die Onkologieabteilung überwiesen werden und für die eine Chemotherapie vorgesehen ist, werden untersucht. Die Patienten werden 24 Stunden vor Beginn der Behandlung und innerhalb von 24 Stunden nach Ende des Chemotherapiezyklus untersucht. Eine Langzeitnachuntersuchung wird 1 und 2 Jahre nach Ende der Chemotherapie durchgeführt.

Methoden. Alle Patienten werden beurteilt durch:

1. Allgemeine Merkmale: Alter, Geschlecht, Größe, Gewicht, Blutdruck, Herzfrequenz, Familienanamnese, Risikofaktoren, klinisches Stadium des Brustkrebses, Datum des chirurgischen Eingriffs (falls zutreffend), Datum des Beginns der Chemotherapie, Einzelheiten zum Schema der Chemotherapie , usw.
2. Elektrokardiogramm (12 Ableitungen) und routinemäßige Blutproben.
3. Biomarker: natriuretische Peptide des Gehirns, Troponin T, Marker für Myokardfibrose (β-Kreuzlappen und Prokollagen-Typ-1-Aminoterminal) und Entzündungsmarker (PCR-hs, IL1, IL6, IL 10, TNFalpha).
4. Marker für oxidativen Stress: Carbonylkonzentration in Plasmaproteinen und die antioxidative Kapazität des Plasmas.
5. Genetische Tests zur Anfälligkeit für Kardiotoxizität: Genom-DNA-Extraktionskit/DNA-Quantifizierungstests/PCR-Tests.

6. Echokardiographie: Eine detaillierte Echountersuchung (Echogerät VIVID 7 GE, mit spezieller Software ECHOPAC BT09) wird wie folgt durchgeführt:

   1. Die konventionelle Echokardiographie misst/berechnet:

      • Strukturparameter: Dicke der Herzwände; Durchmesser und Volumen der Herzhöhlen, der Aorta und der Lungenarterie; linksventrikuläre Masse; relative Wandstärke; Wandspannung.
      • Funktionsparameter der systolischen und diastolischen Funktion: Ejektionsfraktion, Verkürzungsfraktion, Schlagvolumen, Herzzeitvolumen, Herzindex, Trikuspidal- und Mitralringausschläge; bzw. Parameter, die aus dem Transmissionsfluss, dem Lungenvenenfluss und der Ausbreitungsgeschwindigkeit des Mitralflusses in den LV abgeleitet sind.
   2. Q-Analyse durch Gewebegeschwindigkeitsbildgebung: Messungen der systolischen und diastolischen Myokardgeschwindigkeiten sowie der isovolumischen Beschleunigungen auf der Ebene mehrerer links- und rechtsventrikulärer Myokardsegmente.
   3. Speckle-Tracking-Bildgebung, eine neue nicht-invasive Methode zur Beurteilung der globalen und regionalen Herzfunktion; Dabei werden Myokardflecken verwendet, die Gewebemarker darstellen, die Bild für Bild über die Herzzyklen hinweg verfolgt werden können. Die Bewegung wird durch die Integration von Frame-für-Frame-Änderungen analysiert. Diese neue Methode bietet eine Alternative zu Techniken wie der farbcodierten Gewebegeschwindigkeitsbildgebung für die Myokardverformung (gemessen als Dehnung und Dehnungsrate) in radialer, longitudinaler und Umfangsrichtung, um die links- und rechtsventrikuläre, systolische und diastolische Funktion zu beurteilen. linksventrikuläre Torsion und Funktion des linken und rechten Vorhofs.
   4. Erweiterte Q-Scan-Bildgebung, eine neue und innovative dedizierte parametrische Bildgebung, unterstützt von der 4D-Sonde, zur quantitativen Darstellung regionaler Wandverformungen. Es besteht aus Gewebesynchronisation, einer parametrischen Echtzeit-Bildgebungstechnik zur Darstellung mechanischer Synchronizität, und Dehnungs- und Dehnungsratenbildgebung, die die Myokarddeformation und die Deformationsrate in Echtzeit zeigt.
   5. Die 3D-Echokardiographie ermöglicht eine präzise Beurteilung der Anatomie und Funktion der Herzkammer. Die 4D-Analyse ermöglicht die Nachbearbeitung von Mehrebenen-Bildgebungsdatensätzen, ermöglicht die Erfassung mehrdimensionaler Bilder in parasternalen Bi-Plane- und apikalen Tri-Plane-Ansichten und unterstützt 2D-, Farb- und Gewebe-Doppler-Modi (einschließlich Gewebesynchronisationsbildgebung). . Alle Daten können im DICOM-Rohdatenformat gespeichert und zur Nachbearbeitung abgerufen werden.
7. Messung der Endothelfunktion, der Parameter des Arterienumbaus und der Arteriensteifheit auf der Ebene der A. carotis communis (Indizes für Gefäßumbau und Arteriensteifigkeit) und auf der Ebene der Arteria brachialis (Endothelfunktion). Die Beurteilung erfolgt mit einem ALOKA α10-Ultraschallgerät mit einer hochauflösenden Sonde von 7,5–10 MHz, ausgestattet mit einem „Echo-Tracking“-System. In der Zwischenzeit wird eine spezielle neue Software, die auf dem Gerät verfügbar ist (Wellenintensitätsanalyse), zur Beurteilung der ventrikulo-arteriellen Kopplung verwendet. Ein anderes System (Complior) wird verwendet, um die Pulswellengeschwindigkeit zwischen zwei Arterienstellen (Karotis-Femoral und Karotis-Radial) als weiteres Maß für die arterielle Steifheit zu messen.

Das Forschungsteam, das an dem Projekt teilnehmen wird, verfügt über umfangreiche Erfahrungen auf dem Gebiet der Kardiologie und der Anwendung der neuen Ultraschalltechniken sowie auf dem Gebiet der Onkologie, insbesondere Brustkrebs, mit zahlreichen Veröffentlichungen sowie nationalen und internationalen Mitteilungen/Vorträgen zu diesem Thema diese Themen.

Der Arbeitsplan ist gut geeignet, um die Ziele dieses Projekts zu erreichen, und die personellen und materiellen Ressourcen sind angemessen, um alle Ziele des Projekts zu erreichen, unter Berücksichtigung der vorhandenen und neu erworbenen Ressourcen und Infrastruktur.

Wirkung, Relevanz, Anwendungen. Die Relevanz für das Fachgebiet. Da Brustkrebs weltweit, einschließlich Rumäniens, die häufigste Neoplasie bei Frauen ist und die am meisten gefürchtete Nebenwirkung der Chemotherapie eine Herzfunktionsstörung ist, die zu einem erheblichen Anstieg der Morbidität, Mortalität und wirtschaftlichen Kosten führt, glauben wir, dass die Erkennung in frühen Stadien erfolgt Herzfunktionsstörungen sind ein Gesundheitsproblem von großem Interesse und sollten eine Priorität der kardiologischen und onkologischen Forschung darstellen. Die Verwendung neuer Bild- und Laborparameter könnte ihre Integration in prädiktive Scores ermöglichen, was für die Identifizierung von Risikopatienten und die Optimierung der Behandlungsstrategien bei diesen Patienten von entscheidender Bedeutung ist.

Die geschätzten Auswirkungen und Anwendungen des Projekts. Dieses Projekt könnte zur Aufklärung der Mechanismen der durch Taxane (allein oder in Kombination mit Anthrazyklinen) induzierten Herzfunktionsstörung beitragen. Darüber hinaus könnte es in der Lage sein, neue diagnostische und prädiktive Methoden für Patienten mit einem Risiko für die Entwicklung einer Herzfunktionsstörung in die klinische Praxis einzuführen und so zu einer Optimierung der Chemotherapie zu führen. Daher könnten die Ergebnisse des Projekts auch für soziale und wirtschaftliche Zwecke von Nutzen sein, wenn man die Behinderungen und Kosten einer Herzinsuffizienz berücksichtigt, die nach einer Chemotherapie auftreten können. Unser Vorschlag passt zu den strategischen Zielen unseres Nationalen Systems explorativer Forschungsprojekte, das von CNCSIS initiiert wurde. Es wird Wissen im medizinischen Bereich schaffen und wichtige wissenschaftliche Ergebnisse hervorbringen, die national und international konkurrenzfähig sind.

Die Ergebnisse des Projekts könnten Folgendes generieren:

1. Veröffentlichung der Ergebnisse in renommierten, ISI-indexierten Fachzeitschriften, was zur Erhöhung der Sichtbarkeit der rumänischen Forschung auf internationaler Ebene beiträgt;
2. Steigerung der Forschungskapazität unserer Einheit, auch durch Anwerbung neuer Forscher, die die Möglichkeit haben, ihre Ausbildung in einem angemessenen wissenschaftlichen Umfeld abzuschließen;
3. Ein nationales interdisziplinäres Netzwerk (Kardiologie und Onkologie), das sich der Frühdiagnose und Vorhersage von Kardiotoxizität widmet;
4. Die Prämissen einer interdisziplinären, nationalen und internationalen Zusammenarbeit mit anderen Zentren mit gemeinsamem Interesse, die den Hintergrund für neue Forschungsprojekte bilden könnten.