Riociguat의 효능 연구와 고도에서 운동 수행 및 폐동맥압에 미치는 영향
급성 고도 노출 시 Riociguat가 가스 교환, 운동 수행 및 폐동맥압에 미치는 영향
연구 개요
상세 설명
배경 및 의의:
고도 노출 또는 폐 질환으로 인한 저산소혈증 동안 운동 성능의 손상은 주로 동맥 산소 함량의 감소로 인해 운동 근육으로의 산소 전달 감소로 인해 발생합니다. 동맥 산소 함량의 이러한 감소는 감소된 폐포 PO2 및 환기/관류(VA/Q) 불일치, 그리고 어느 정도 폐포에서 말단 모세관 확산 손상으로 인한 것입니다. 궁극적으로 저산소혈증은 2차 미만성 폐혈관 수축(저산소성 폐혈관 수축, HPV)을 초래하고, 이는 다시 폐고혈압을 유발합니다. 이 이차성 폐고혈압은 VA/Q 불일치를 악화시켜 PO2를 더욱 감소시키는 것으로 믿어지며, 이는 HPV의 약리학적 차단이 PO2를 증가(예: 고도 노출 동안)하여 운동 성능을 향상시킬 수 있음을 시사합니다. 고산 폐부종(HAPE)에 취약한 개인의 폐동맥압(PAP) 감소는 또한 HAPE의 예방 및 치료를 촉진할 수 있습니다.
실데나필은 일반적으로 고도 노출로 인해 발생하는 폐고혈압을 포함하여 폐고혈압을 치료하는 데 사용되며, 고도로 인한 폐고혈압 및 HAPE 사례 치료에 다양한 성공을 거두었습니다. 실데나필은 폐동맥의 포스포디에스테라아제-5(PDE-5) 차단을 통해 작동하여 cGMP를 증가시킵니다. cGMP가 산화질소(NO)에 의해 활성화되면 혈관확장을 유도하며 실제로 고도 노출 동안 실데나필 투여는 동맥 산소화를 약간 증가시킵니다. 그러나 NO가 필요한 경로를 사용하여 실데나필로 HPV를 차단하려는 시도는 cGMP를 생산할 수 있는 충분한 NO가 있는 경우에만 실현될 수 있습니다. 저산소증 동안 NO의 내인성 수준은 손상된 내피 NO 합성으로 인해 고갈됩니다. 이것은 실데나필이 고도에서 산소화 및 성능을 향상시키는 데 사용될 때 일관되지 않은 효과를 설명할 수 있습니다.
결합되지 않은 NO의 내인성 농도는 실제로 매우 낮으며 NO의 생물학적 효과의 대부분은 S-니트로소헤모글로빈(SNO-Hb)과 같은 S-니트로소티올(SNO)의 형성을 통해 매개됩니다. NO는 PO2 의존적 방식으로 헤모글로빈에 결합하여 SNO-Hb를 형성하므로 PO2가 낮을 때 NO-Hb 결합이 덜 활발해지고 SNO-Hb가 고갈됩니다. 저산소증 동안 SNO-Hb의 고갈은 HPV를 증가시키는 메커니즘으로 제안되었으며 실제로 저산소증은 낮은 수준의 SNO-Hb를 유도하는 것으로 나타났습니다. 저산소 상태에서 사용 가능한 내인성 NO의 감소와 SNO-Hb의 고갈이 실데나필이 작용하는 cGMP 메커니즘의 효과를 제한할 가능성이 매우 높습니다. 따라서 NO와 SNO-Hb가 고갈되는 저산소증 기간 동안 cGMP를 활성화할 수 있는 제제는 고도 유발성 폐고혈압 치료에 더 효과적이어야 합니다.
Riociguat는 NO 경로를 우회하는 수용성 guanylate cyclase의 자극제이며 현재 폐고혈압 치료제로 FDA의 승인을 받았습니다. Riociguat는 i.) 환원된 형태의 nitrosyl-heme 복합체를 안정화하여 내인성 NO가 없을 때 NO-cGMP 신호 전달 경로를 강화하고 ii.) sGC 민감도를 증가시켜 내인성 NO와 시너지 효과를 발휘하는 이중 작용 방식을 나타냅니다. 아니요. 본질적으로 riociguat는 NO가 없는 상태에서 sGC를 자극하여 cGMP를 생성하며, 이는 고도 유도 폐고혈압 동안 폐혈관 저항이 약화될 수 있는 메커니즘입니다. 최근에는 만성 혈전색전증으로 인한 원발성 폐고혈압과 폐동맥고혈압(PAH) 모두에서 운동 성능을 높이고 폐동맥압을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 폐동맥압을 낮추면 고도에서 폐 가스 교환 및 성능이 향상될 수 있으며, 이는 고도에 거주하는 사람들, 군사 작전 수행, 고도 트레커 및 고도 구조 팀에 중요한 영향을 미칩니다. sGC의 직접적인 자극은 또한 니페디핀과 실데나필의 현재 치료 양식이 효과가 없고 산소를 사용할 수 없을 때 고산 폐부종(HAPE)에 취약한 사람들을 위한 유망한 대체 치료 전략을 나타냅니다. 그 자체로 또는 실데나필과 함께 리오시구아트는 고도 노출 동안 운동 성능을 크게 향상시킬 수 있으며 HAPE의 예방 및 치료에서 현재 치료 옵션보다 상당한 개선을 제공할 수 있습니다.
설계 및 절차:
이 조사는 20명의 정상 피험자로 구성됩니다. 의학적 선별 검사는 아프리카계 미국인의 심장 및 폐 질환, 임신 및 겸상 적혈구 질환/특성을 제외합니다.
피험자는 요골동맥 라인과 폐동맥 카테터를 장착하고 시뮬레이션 고도 15,000피트의 저산소실에서 자전거 인체측정기로 VO2 최대 테스트를 수행합니다.
VO2 max 테스트 후 피험자는 3시간의 휴식 기간 동안 지상으로 돌아갑니다. 90분에 피험자에게 리오시구아트 0.5mg 또는 1.0mg을 경구 투여합니다. 연구 대상자가 리오시구아트의 치료 수준(경구 투여 후 30~90분)에 도달하면 15,000피트에서 VO2 최대 테스트를 반복합니다. 리오시구아트의 투여는 처음 3명의 피험자에게 가장 낮은 권장 개별 용량(0.5mg)에서 시작됩니다. 부작용이 없고 운동 중 PAP(평균 PAP에서 5mmHg 감소) 또는 PaO2(5mmHg 증가)에서 임상적으로 중요한 차이가 없으면 나머지 피험자에 대해 용량을 1.0mg으로 증가시킵니다.
증분 운동 테스트 동안 동맥 및 혼합 혈액 샘플은 PO2, PCO2, pH, O2 포화도 및 헤모글로빈에 대해 분석됩니다. 호기된 가스는 지속적으로 수집되고 O2 및 CO2 농도와 호기량에 대해 분석됩니다. 심박출량은 Fick을 사용하여 계산됩니다. 폐 및 전신 혈관 저항은 심박출량 및 혈관내 압력으로부터 계산됩니다.
결과 측정은 VO2max, 최대 기계적 작업률, 폐 및 전신 동맥압, 심박출량, 산소 전달 및 동맥혈 가스입니다.
이익:
저산소성 폐혈관 수축의 메커니즘에 대한 더 깊은 이해는 고지대 폐고혈압 및 고고도 폐부종 외에도 선천성 심장병, 폐동맥 고혈압 및 COPD와 같은 폐혈관 저항이 증가한 상태에서 예후 및 치료에 도움이 될 것입니다. 하페). 또한 HAPE에 대한 현재 치료 양식은 가변적 및/또는 제한된 효과가 입증되었으므로 riociguat는 민감한 개인의 HAPE를 예방하거나 치료하는 데 잠재적으로 사용될 수 있습니다. 또한 riociguat는 군사 작전을 수행하거나 고도가 높은 구조 팀에서 작업하는 것과 같이 고도가 높은 조건에서 작업해야 하는 사람들의 운동 성능을 크게 향상시킬 수 있습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 4단계
연락처 및 위치
연구 장소
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North Carolina
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Durham, North Carolina, 미국, 27710
- Duke Center for Hyperbaric Medicine and Environmental Physiology, Trent Drive, Building CR2, Room 0584, Box 3823,
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 건강한 남성과 여성
- 금연
- 임신하지 않은 여성
- 18세 - 40세
제외 기준:
- 심각한 폐 또는 심혈관 합병증
- 임산부
- VO2max < 분당 35mL/kg
- 낫적혈구 특성 또는 질병
- 흡연자
- 폐 질환
- 고혈압
- 심장병 및 좌각차단
- 질산염, 산화질소 공여체(예: 아밀 아질산염) 및 포스포디에스테라제(PDE) 억제제(실데나필, 타다라필, 바르데나필과 같은 특정 PDE-5 억제제 또는 디피리다몰 또는 테오필린과 같은 비특이적 PDE 억제제 포함)를 복용합니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 다른
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 리오시구아트 0.5mg
리오시구아트 0.5mg 정제, 0.5mg의 1회 경구 투여량
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고도에서 첫 번째 V02 최대 테스트를 완료한 후 피험자는 3시간의 휴식 시간을 갖습니다.
Riociguat는 이 휴식 시간의 90분 표시에 투여됩니다.
다른 이름들:
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실험적: 리오시구아트 1.0 mg
리오시구아트 0.5mg 정제, 1회 경구 투여량 1.0mg
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고도에서 첫 번째 V02 최대 테스트를 완료한 후 피험자는 3시간의 휴식 시간을 갖습니다.
Riociguat는 이 휴식 시간의 90분 표시에 투여됩니다.
다른 이름들:
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간섭 없음: 컨트롤 암
마약 없음
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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평균 폐동맥압
기간: 안정 시, 운동 테스트 중 3분마다, 각 운동 테스트 후 5분마다
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대상 폐동맥압은 15,000피트의 모의 고도에서 저산소 챔버에서 VO2max 운동 테스트 중에 지속적으로 모니터링됩니다.
시험 종료 기준에 도달할 때까지 운동 수준은 3분마다 증가합니다.
휴식 시, 운동 테스트(아래 단계라고 함) 동안 3분마다, 운동 후 5분에 측정값을 얻습니다.
결과는 30초 평균으로 보고됩니다.
Riociguat 코호트의 피험자는 약물 투여 전과 약물 투여 후 90분(고도 노출 사이의 중간에서 3시간 휴식 기간)에 검사를 받게 됩니다.
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안정 시, 운동 테스트 중 3분마다, 각 운동 테스트 후 5분마다
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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평균 방사형 동맥압
기간: 안정 시, 운동 테스트 중 3분마다, 각 운동 테스트 후 5분마다
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15,000피트의 모의 고도에서 저산소 챔버에서 VO2max 운동 테스트 동안 요골 동맥 카테터 삽입을 통해 피험자의 전신 동맥압을 지속적으로 모니터링합니다.
시험 종료 기준에 도달할 때까지 운동 수준은 3분마다 증가합니다.
휴식 시, 운동 테스트(아래 단계라고 함) 동안 3분마다, 운동 후 5분에 측정값을 얻습니다.
결과는 30초 평균으로 보고됩니다.
Riociguat 코호트의 피험자는 약물 투여 전과 약물 투여 후 90분(고도 노출 사이의 중간에서 3시간 휴식 기간)에 검사를 받게 됩니다.
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안정 시, 운동 테스트 중 3분마다, 각 운동 테스트 후 5분마다
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평균 동맥 산소 포화도(SaO2)
기간: 안정 시, 운동 테스트 중 3분마다, 각 운동 테스트 후 5분마다
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대상 동맥 산소 포화도(SaO2)는 시뮬레이션 고도 15,000피트의 저산소 챔버에서 VO2max 운동 테스트 동안 동맥 혈액 가스 측정을 통해 고정된 간격으로 주기적으로 모니터링됩니다.
휴식 시, 운동 테스트(아래 단계라고 함) 동안 3분마다, 운동 후 5분에 측정값을 얻습니다.
결과는 30초 평균으로 보고됩니다.
Riociguat 코호트의 피험자는 약물 투여 전과 약물 투여 후 90분(고도 노출 사이의 중간에서 3시간 휴식 기간)에 검사를 받게 됩니다.
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안정 시, 운동 테스트 중 3분마다, 각 운동 테스트 후 5분마다
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평균 환기율
기간: 안정 시, 운동 테스트 중 3분마다, 각 운동 테스트 후 5분마다
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대상 환기율은 시뮬레이션된 저산소 챔버에서 VO2max 운동 테스트 동안 Chart™ 소프트웨어(ADInstruments, Colorado Springs, CO)를 사용하여 개인용 컴퓨터에 연결된 다중 채널 A/D 변환기(PowerLab™)를 사용하여 지속적으로 모니터링됩니다. 고도 15,000피트.
시험 종료 기준에 도달할 때까지 운동 수준은 3분마다 증가합니다.
휴식 시, 운동 테스트(아래 단계라고 함) 동안 3분마다, 운동 후 5분에 측정값을 얻습니다.
결과는 30초 평균으로 보고됩니다.
Riociguat 코호트의 피험자는 약물 투여 전과 약물 투여 후 90분(고도 노출 사이의 중간에서 3시간 휴식 기간)에 검사를 받게 됩니다.
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안정 시, 운동 테스트 중 3분마다, 각 운동 테스트 후 5분마다
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소진시 평균 작업률
기간: 안정 시, 운동 테스트 중 3분마다, 각 운동 테스트 후 5분마다
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15,000피트의 모의 고도에서 저산소 챔버에서 VO2max 운동 테스트 중에 피험자 작업 속도(와트 단위)를 에르고미터(운동용 자전거)를 사용하여 지속적으로 모니터링합니다.
시험 종료 기준에 도달할 때까지 운동 수준은 3분마다 증가합니다.
휴식 시, 운동 테스트(아래 단계라고 함) 동안 3분마다, 운동 후 5분에 측정값을 얻습니다.
결과는 30초 평균으로 보고됩니다.
Riociguat 코호트의 피험자는 약물 투여 전과 약물 투여 후 90분(고도 노출 사이의 중간에서 3시간 휴식 기간)에 검사를 받게 됩니다.
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안정 시, 운동 테스트 중 3분마다, 각 운동 테스트 후 5분마다
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심 박출량
기간: 안정 시, 운동 테스트 중 3분마다, 각 운동 테스트 후 5분마다
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동맥 혈액 샘플은 15,000피트의 모의 고도에서 저산소 챔버에서 VO2max 운동 테스트 전, 도중 및 후에 채취됩니다.
시험 종료 기준에 도달할 때까지 운동 수준은 3분마다 증가합니다.
샘플은 운동 전 휴식 5분, 각 운동 수준의 3분(아래 단계라고 함) 및 운동 후 5분 동안 수집됩니다.
심박출량(CO)은 Fick 원리를 사용하여 계산됩니다. CO = V̇O2/(CaO2 - Cv̄O2) 여기서 CaO2 및 Cv̄O2는 각각 동맥 및 혼합 정맥 산소 함량을 나타냅니다.
CaO2 및 CvO2는 IL GEM 4000 분석기를 사용하여 동맥혈 샘플을 분석하여 결정됩니다.
VO2는 각 단계의 마지막 30초 평균 값으로 보고됩니다.
Riociguat 코호트의 피험자는 약물 투여 전과 약물 투여 후 90분(고도 노출 사이의 중간에서 3시간 휴식 기간)에 검사를 받게 됩니다.
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안정 시, 운동 테스트 중 3분마다, 각 운동 테스트 후 5분마다
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공동 작업자 및 조사자
스폰서
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
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연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
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