Badanie skuteczności riocyguatu i jego wpływu na wydolność wysiłkową i ciśnienie w tętnicy płucnej na dużych wysokościach

Tło i znaczenie:

Upośledzenie wydolności wysiłkowej podczas hipoksemii spowodowanej ekspozycją na wysokość lub chorobą płuc jest spowodowane przede wszystkim zmniejszonym dostarczaniem tlenu do ćwiczących mięśni w wyniku zmniejszenia zawartości tlenu w krwi tętniczej. To zmniejszenie zawartości tlenu we krwi tętniczej jest spowodowane zmniejszonym pęcherzykowym PO2 i niedopasowaniem wentylacji/perfuzji (VA/Q) oraz do pewnego stopnia upośledzeniem dyfuzji pęcherzykowej do naczyń włosowatych końcowych. Ostatecznie hipoksemia powoduje wtórny rozlany skurcz naczyń płucnych (zwężenie naczyń płucnych wywołane niedotlenieniem, HPV), co z kolei powoduje nadciśnienie płucne. Uważa się, że to wtórne nadciśnienie płucne pogarsza niedopasowanie VA/Q, dodatkowo zmniejszając PO2, co sugeruje, że farmakologiczna blokada HPV może zwiększyć PO2 (np. podczas ekspozycji na wysokości), a tym samym poprawić wydajność ćwiczeń. Zmniejszenie ciśnienia w tętnicy płucnej (PAP) u osób podatnych na wysokościowy obrzęk płuc (HAPE) może również ułatwić zarówno zapobieganie, jak i leczenie HAPE.

Syldenafil jest powszechnie stosowany w leczeniu nadciśnienia płucnego, w tym nadciśnienia płucnego, które występuje w wyniku ekspozycji na wysokość, ze zmiennym powodzeniem w leczeniu przypadków nadciśnienia płucnego wywołanego wysokością i HAPE. Sildenafil działa poprzez blokowanie bloków fosfodiesterazy-5 (PDE-5) w tętniczkach płucnych, powodując wzrost cGMP. Kiedy cGMP jest aktywowany przez tlenek azotu (NO), wywołuje rozszerzenie naczyń i rzeczywiście, podawanie syldenafilu podczas ekspozycji na wysokości nieznacznie zwiększa natlenienie krwi tętniczej. Jednak próba zablokowania HPV za pomocą syldenafilu przy użyciu szlaku wymagającego NO może być zrealizowana tylko wtedy, gdy dostępna jest wystarczająca ilość NO do wytworzenia cGMP. Podczas niedotlenienia endogenne poziomy NO ulegają zmniejszeniu z powodu upośledzonej śródbłonkowej syntezy NO. Może to wyjaśniać niespójne działanie syldenafilu stosowanego w celu poprawy natlenienia i wydajności na wysokości.

Endogenne stężenie niezwiązanego NO jest w rzeczywistości dość niskie, a większość biologicznych skutków NO zachodzi poprzez tworzenie S-nitrozotioli (SNO), takich jak S-nitrozohemoglobina (SNO-Hb). NO wiąże się z hemoglobiną w sposób zależny od PO2, tworząc SNO-Hb, tak że gdy PO2 jest niskie, wiązanie NO-Hb jest słabsze, a SNO-Hb jest wyczerpana. Wyczerpanie SNO-Hb podczas niedotlenienia zostało zaproponowane jako mechanizm, który zwiększa HPV, i rzeczywiście wykazano, że niedotlenienie indukuje niskie poziomy SNO-Hb. Jest całkiem możliwe, że zmniejszenie dostępnego endogennego NO i wyczerpanie SNO-Hb podczas niedotlenienia ogranicza działanie mechanizmu cGMP, za pomocą którego działa sildenafil. Zatem środek, który może aktywować cGMP w okresach niedotlenienia, kiedy NO i SNO-Hb są wyczerpane, powinien być bardziej skuteczny w leczeniu nadciśnienia płucnego wywołanego wysokością.

Riociguat jest stymulatorem rozpuszczalnej cyklazy guanylowej, która omija szlak NO i jest obecnie zatwierdzony przez FDA do leczenia nadciśnienia płucnego. Riocyguat wykazuje podwójny mechanizm działania: i.) stabilizuje zredukowaną postać kompleksu nitrozylo-hem, wzmacniając szlak sygnałowy NO-cGMP przy braku endogennego NO oraz ii.) działa synergicznie z endogennym NO poprzez zwiększenie wrażliwości sGC na NIE. Zasadniczo riocyguat stymuluje sGC do wytwarzania cGMP pod nieobecność NO i jest to mechanizm, dzięki któremu płucny opór naczyniowy może zostać osłabiony podczas nadciśnienia płucnego wywołanego wysokością. Ostatnio wykazano, że zwiększa wydajność ćwiczeń i zmniejsza ciśnienie w tętnicy płucnej zarówno w przypadku pierwotnego nadciśnienia płucnego, jak i tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH) spowodowanego przewlekłą chorobą zakrzepowo-zatorową. Obniżenie ciśnienia w tętnicy płucnej może poprawić wymianę gazową w płucach i wydajność na wysokości, co ma istotne implikacje dla osób mieszkających na wysokościach, prowadzących operacje wojskowe, wędrowców wysokogórskich i zespołów ratowniczych na dużych wysokościach. Bezpośrednia stymulacja sGC stanowi również obiecującą alternatywną strategię terapeutyczną dla osób podatnych na wysokościowy obrzęk płuc (HAPE), gdy obecne metody leczenia nifedypiną i sildenafilem są nieskuteczne, a tlen jest niedostępny. Sam lub w połączeniu z sildenafilem, riociguat może powodować znaczny postęp w wydajności ćwiczeń podczas ekspozycji na wysokości i zapewniać znaczną poprawę w stosunku do obecnych opcji terapeutycznych w zapobieganiu i leczeniu HAPE.

Projekt i procedury:

To śledztwo będzie się składać z 20 normalnych osób. Medyczne badania przesiewowe wykluczą choroby serca i płuc, ciążę i anemię sierpowatokrwinkową/cechę u Afroamerykanów.

Uczestnicy zostaną zaopatrzeni w promieniowe linie tętnicze i cewniki do tętnicy płucnej i wykonają test VO2 max na ergometrze rowerowym w komorze hipobarycznej na symulowanej wysokości 15 000 stóp.

Po teście VO2 max badani powrócą na poziom gruntu na 3-godzinny okres odpoczynku. Po 90 minutach pacjentom zostanie podany doustnie riocyguat 0,5 mg lub 1,0 mg. Gdy badani osiągną poziomy terapeutyczne riocyguatu (30 do 90 minut po podaniu doustnym), powtórzą test VO2 max na wysokości 15 000 stóp. Dawkowanie riocyguatu rozpocznie się od najniższej zalecanej dawki indywidualnej (0,5 mg) dla pierwszych trzech pacjentów. Jeśli podczas wysiłku nie wystąpią żadne skutki uboczne ani istotna klinicznie różnica w PAP (obniżenie średniego PAP o 5 mmHg) lub PaO2 (wzrost o 5 mmHg), wówczas dla pozostałych pacjentów dawka zostanie zwiększona do 1,0 mg.

Podczas przyrostowego testu wysiłkowego próbki krwi tętniczej i mieszanej będą analizowane pod kątem PO2, PCO2, pH, wysycenia O2 i hemoglobiny. Wydychany gaz będzie zbierany w sposób ciągły i analizowany pod kątem stężeń O2 i CO2 oraz wydychanej objętości. Rzut serca zostanie obliczony za pomocą Ficka. Płucny i ogólnoustrojowy opór naczyniowy zostanie obliczony na podstawie pojemności minutowej serca i ciśnień wewnątrznaczyniowych.

Miernikami wyniku będą VO2max, maksymalne tempo pracy mechanicznej, płucne i ogólnoustrojowe ciśnienie tętnicze, pojemność minutowa serca, dostarczanie tlenu i gazometria krwi tętniczej.

Korzyści:

Dalsze zrozumienie mechanizmu hipoksyjnego skurczu naczyń płucnych pomoże w prognozowaniu i leczeniu stanów zwiększonego oporu naczyniowego płuc, takich jak wrodzona choroba serca, tętnicze nadciśnienie płucne i POChP, oprócz wysokościowego nadciśnienia płucnego i wysokościowego obrzęku płuc. HAPE). Co więcej, obecne sposoby leczenia HAPE wykazały zmienną i/lub ograniczoną skuteczność, więc riocyguat mógłby potencjalnie być stosowany do zapobiegania lub leczenia HAPE u osób podatnych. Ponadto riocyguat może znacznie poprawić wydajność ćwiczeń u osób, które muszą działać w warunkach dużej wysokości, takich jak osoby prowadzące operacje wojskowe lub pracujące w zespołach ratowniczych na dużych wysokościach.