Wirksamkeitsstudie von Riociguat und seine Auswirkungen auf die Trainingsleistung und den Lungenarteriendruck in großer Höhe

Hintergrund und Bedeutung:

Die Beeinträchtigung der Trainingsleistung während einer Hypoxämie aufgrund von Höhenexposition oder Lungenerkrankungen wird hauptsächlich durch eine reduzierte Sauerstoffzufuhr zu den trainierenden Muskeln aufgrund des reduzierten arteriellen Sauerstoffgehalts verursacht. Diese Verringerung des arteriellen Sauerstoffgehalts ist auf eine verringerte Fehlanpassung von alveolärem PO2 und Ventilation/Perfusion (VA/Q) und in gewissem Maße auf eine Beeinträchtigung der alveolären bis endkapillaren Diffusion zurückzuführen. Letztendlich führt eine Hypoxämie zu einer sekundären diffusen pulmonalen Vasokonstriktion (hypoxische pulmonale Vasokonstriktion, HPV), die wiederum eine pulmonale Hypertonie verursacht. Es wird angenommen, dass diese sekundäre pulmonale Hypertonie die VA/Q-Fehlanpassung verschlimmert und den PO2 weiter reduziert, was darauf hindeutet, dass eine pharmakologische Blockade von HPV den PO2 (z. B. während einer Höhenexposition) erhöhen und somit die Trainingsleistung verbessern könnte. Die Verringerung des Pulmonalarteriendrucks (PAP) bei Personen, die anfällig für ein Lungenödem in großer Höhe (HAPE) sind, könnte auch sowohl die Prävention als auch die Behandlung von HAPE erleichtern.

Sildenafil wird häufig zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie, einschließlich pulmonaler Hypertonie, die aufgrund von Höhenexposition auftritt, mit unterschiedlichem Erfolg bei der Behandlung von Fällen von höheninduzierter pulmonaler Hypertonie und HAPE verwendet. Sildenafil wirkt über die Blockade von Phosphodiesterase-5 (PDE-5) in den Lungenarteriolen, was zu einem Anstieg von cGMP führt. Wenn cGMP durch Stickstoffmonoxid (NO) aktiviert wird, induziert es eine Vasodilatation, und tatsächlich erhöht die Verabreichung von Sildenafil während einer Höhenexposition die arterielle Sauerstoffversorgung leicht. Der Versuch, HPV mit Sildenafil über einen Weg zu blockieren, der NO erfordert, kann jedoch nur verwirklicht werden, wenn ausreichend NO zur Verfügung steht, um cGMP zu produzieren. Während einer Hypoxie sind die endogenen NO-Spiegel aufgrund einer gestörten endothelialen NO-Synthese erschöpft. Dies könnte die widersprüchlichen Wirkungen von Sildenafil erklären, wenn es zur Verbesserung der Sauerstoffversorgung und Leistung in der Höhe verwendet wird.

Die endogene Konzentration von ungebundenem NO ist tatsächlich ziemlich niedrig, und die meisten biologischen Wirkungen von NO werden durch die Bildung von S-Nitrosothiolen (SNOs) wie S-Nitrosohämoglobin (SNO-Hb) vermittelt. NO bindet auf PO2-abhängige Weise an Hämoglobin und bildet SNO-Hb, so dass bei niedrigem PO2 die NO-Hb-Bindung weniger stark ist und SNO-Hb erschöpft ist. Die Erschöpfung von SNO-Hb während Hypoxie wurde als ein Mechanismus vorgeschlagen, der HPV verstärkt, und tatsächlich wurde gezeigt, dass Hypoxie niedrige SNO-Hb-Spiegel induziert. Es ist durchaus möglich, dass die Verringerung des verfügbaren endogenen NO und der Abbau von SNO-Hb während Hypoxie die Wirkung des cGMP-Mechanismus, durch den Sildenafil wirkt, begrenzt. Daher sollte ein Mittel, das cGMP während Perioden von Hypoxie aktivieren kann, wenn NO und SNO-Hb erschöpft sind, bei der Behandlung von höheninduzierter pulmonaler Hypertonie wirksamer sein.

Riociguat ist ein Stimulator der löslichen Guanylatcyclase, der den NO-Weg umgeht und derzeit von der FDA zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie zugelassen ist. Riociguat weist eine duale Wirkungsweise auf, die i.) die reduzierte Form des Nitrosyl-Häm-Komplexes stabilisiert und den NO-cGMP-Signalweg in Abwesenheit von endogenem NO verstärkt und ii.) in Synergie mit endogenem NO wirkt, indem es die sGC-Empfindlichkeit gegenüber erhöht NEIN. Im Wesentlichen stimuliert Riociguat sGC zur Produktion von cGMP in Abwesenheit von NO, und es ist ein Mechanismus, durch den der pulmonale Gefäßwiderstand während einer höheninduzierten pulmonalen Hypertonie abgeschwächt werden könnte. Es wurde kürzlich gezeigt, dass es sowohl bei primärer pulmonaler Hypertonie als auch bei pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) aufgrund einer chronischen thromboembolischen Erkrankung die Trainingsleistung steigert und den Lungenarteriendruck senkt. Die Senkung des Lungenarteriendrucks könnte den pulmonalen Gasaustausch und die Leistung in der Höhe verbessern, was erhebliche Auswirkungen auf diejenigen hat, die in der Höhe leben, Militäroperationen durchführen, Höhentrekker und Höhenrettungsteams. Die direkte Stimulation von sGC stellt auch eine vielversprechende alternative therapeutische Strategie für diejenigen dar, die anfällig für Höhenlungenödeme (HAPE) sind, wenn die derzeitigen Behandlungsmodalitäten von Nifedipin und Sildenafil unwirksam sind und Sauerstoff nicht verfügbar ist. Allein oder in Kombination mit Sildenafil könnte Riociguat einen signifikanten Fortschritt in der Trainingsleistung während Höhenexposition bewirken und eine wesentliche Verbesserung gegenüber den derzeitigen therapeutischen Optionen in der Prävention und Behandlung von HAPE bieten.

Design und Verfahren:

Diese Untersuchung wird aus 20 normalen Probanden bestehen. Das medizinische Screening schließt Herz- und Lungenerkrankungen, Schwangerschaft und Sichelzellenanämie/-merkmal bei Afroamerikanern aus.

Die Probanden werden mit Radialarterienkathetern und Pulmonalarterienkathetern ausgestattet und führen einen VO2max-Test auf einem Fahrradergometer in einer Unterdruckkammer in einer simulierten Höhe von 15.000 Fuß durch.

Nach dem VO2max-Test kehren die Probanden für eine 3-stündige Ruhephase auf den Boden zurück. Nach 90 Minuten wird den Probanden Riociguat 0,5 mg oder 1,0 mg oral verabreicht. Sobald die Studienteilnehmer therapeutische Riociguat-Spiegel erreicht haben (30 bis 90 Minuten nach der oralen Verabreichung), wiederholen sie den VO2max-Test in 15.000 Fuß Höhe. Die Dosierung von Riociguat beginnt bei den ersten drei Probanden mit der niedrigsten empfohlenen Einzeldosis (0,5 mg). Wenn es während des Trainings keine Nebenwirkungen und keinen klinisch bedeutsamen Unterschied im PAP (5 mmHg Abnahme des mittleren PAP) oder PaO2 (5 mmHg Anstieg) gibt, wird die Dosis für die verbleibenden Probanden auf 1,0 mg erhöht.

Während des inkrementellen Belastungstests werden arterielle und gemischte Blutproben auf PO2, PCO2, pH, O2-Sättigung und Hämoglobin analysiert. Das ausgeatmete Gas wird kontinuierlich gesammelt und auf O2- und CO2-Konzentration und ausgeatmetes Volumen analysiert. Das Herzzeitvolumen wird mit Fick berechnet. Pulmonale und systemische Gefäßwiderstände werden aus dem Herzzeitvolumen und den intravaskulären Drücken berechnet.

Ergebnismessungen sind VO2max, maximale mechanische Arbeitsfrequenz, pulmonaler und systemischer arterieller Druck, Herzzeitvolumen, Sauerstoffzufuhr und arterielle Blutgase.

Vorteile:

Ein weiteres Verständnis des Mechanismus der hypoxischen pulmonalen Vasokonstriktion wird die Prognose und Behandlung bei Erkrankungen mit erhöhtem pulmonalen Gefäßwiderstand wie angeborener Herzkrankheit, pulmonaler arterieller Hypertonie und COPD zusätzlich zu pulmonaler Hypertonie in großer Höhe und Lungenödem in großer Höhe unterstützen ( HAPE). Darüber hinaus haben die derzeitigen Behandlungsmodalitäten für HAPE eine unterschiedliche und/oder begrenzte Wirksamkeit gezeigt, sodass Riociguat potenziell zur Vorbeugung oder Behandlung von HAPE bei anfälligen Personen eingesetzt werden könnte. Darüber hinaus könnte Riociguat die Trainingsleistung bei Personen, die in großer Höhe operieren müssen, wie z. B. bei Militäreinsätzen oder bei der Arbeit in Rettungsteams in großer Höhe, erheblich verbessern.