Исследование эффективности риоцигуата и его влияния на физическую работоспособность и давление в легочной артерии на большой высоте

Предыстория и значение:

Ухудшение физической работоспособности во время гипоксемии из-за пребывания на высоте или заболевания легких в первую очередь вызвано снижением доставки кислорода к тренирующимся мышцам из-за снижения содержания кислорода в артериальной крови. Это снижение содержания кислорода в артериальной крови происходит из-за снижения альвеолярного PO2 и несоответствия вентиляции/перфузии (VA/Q) и, в некоторой степени, из-за нарушения альвеолярно-концевой капиллярной диффузии. В конечном итоге гипоксемия приводит к вторичной диффузной легочной вазоконстрикции (гипоксическая легочная вазоконстрикция, ВПЧ), которая, в свою очередь, вызывает легочную гипертензию. Считается, что эта вторичная легочная гипертензия усугубляет несоответствие VA/Q, еще больше снижая PO2, предполагая, что фармакологическая блокада ВПЧ может повышать PO2 (например, во время пребывания на высоте) и, таким образом, улучшать физическую работоспособность. Снижение давления в легочной артерии (ДЛА) у лиц, предрасположенных к высотному отеку легких (ВОЛЛ), также может способствовать как профилактике, так и лечению ВОЛ.

Силденафил обычно используется для лечения легочной гипертензии, в том числе легочной гипертензии, возникающей из-за пребывания на высоте, с переменным успехом в лечении случаев индуцированной высотой легочной гипертензии и ВОЛ. Силденафил действует посредством блокады фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5) в легочных артериолах, вызывая увеличение цГМФ. Когда цГМФ активируется оксидом азота (NO), он индуцирует вазодилатацию, и действительно, введение силденафила во время пребывания на высоте немного увеличивает оксигенацию артерий. Однако попытка заблокировать ВПЧ с помощью силденафила путем использования пути, требующего NO, может быть реализована только в том случае, если имеется достаточное количество NO для образования цГМФ. При гипоксии эндогенные уровни NO истощаются из-за нарушения эндотелиального синтеза NO. Это может объяснить непостоянные эффекты силденафила при использовании для улучшения оксигенации и производительности в условиях высокогорья.

Эндогенная концентрация несвязанного NO на самом деле довольно низка, и большинство биологических эффектов NO опосредовано образованием S-нитрозотиолов (SNO), таких как S-нитрозогемоглобин (SNO-Hb). NO связывается с гемоглобином в зависимости от PO2, образуя SNO-Hb, так что при низком PO2 связывание NO-Hb менее активно, а SNO-Hb истощается. Истощение SNO-Hb во время гипоксии было предложено в качестве механизма, усиливающего ВПЧ, и действительно было показано, что гипоксия индуцирует низкие уровни SNO-Hb. Вполне возможно, что снижение доступного эндогенного NO и истощение SNO-Hb при гипоксии ограничивает действие механизма цГМФ, по которому работает силденафил. Таким образом, агент, который может активировать цГМФ в периоды гипоксии, когда истощены NO и SNO-Hb, должен быть более эффективным при лечении легочной гипертензии, вызванной высотой.

Риоцигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы, который обходит путь NO и в настоящее время одобрен FDA для лечения легочной гипертензии. Риоцигуат проявляет двойной механизм действия: i.) стабилизирует восстановленную форму нитрозил-гемового комплекса, усиливая сигнальный путь NO-цГМФ в отсутствие эндогенного NO, и ii.) действует синергически с эндогенным NO, повышая чувствительность рГЦ к НЕТ. По сути, риоцигуат стимулирует рГЦ к выработке цГМФ в отсутствие NO, и это механизм, с помощью которого сопротивление легочных сосудов может быть ослаблено во время вызванной высотой легочной гипертензии. Недавно было показано, что он повышает физическую работоспособность и снижает давление в легочной артерии как при первичной легочной гипертензии, так и при легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) вследствие хронической тромбоэмболической болезни. Снижение давления в легочной артерии может улучшить газообмен в легких и работоспособность на высоте, что имеет серьезные последствия для тех, кто живет на высоте, проводит военные операции, высотных треккеров и высотных спасательных команд. Прямая стимуляция рГЦ также представляет собой многообещающую альтернативную терапевтическую стратегию для пациентов, предрасположенных к высотному отеку легких (ВОЛЭ), когда современные методы лечения нифедипином и силденафилом неэффективны, а кислород недоступен. Сам по себе или в сочетании с силденафилом риоцигуат может привести к значительному улучшению физической работоспособности во время пребывания на высоте и обеспечить существенное улучшение по сравнению с существующими терапевтическими вариантами профилактики и лечения ВОЛ.

Дизайн и процедуры:

Это расследование будет состоять из 20 обычных субъектов. Медицинский скрининг исключит сердечные и легочные заболевания, беременность и серповидно-клеточную анемию/признаки у афроамериканцев.

Субъекты будут оборудованы радиальными артериальными линиями и катетерами легочной артерии и проведут тест VO2 max на велоэргометре в гипобарической камере на моделируемой высоте 15 000 футов.

После теста VO2 max испытуемые возвращаются на уровень земли на 3-часовой период отдыха. Через 90 минут субъектам вводят 0,5 мг или 1,0 мг риоцигуата перорально. Как только испытуемые достигают терапевтических уровней риоцигуата (от 30 до 90 минут после перорального приема), они повторяют тест VO2 max на высоте 15 000 футов. Дозирование риоцигуата начнется с самой низкой рекомендуемой индивидуальной дозы (0,5 мг) для первых трех субъектов. Если нет побочных эффектов и нет клинически значимой разницы либо в ДАД (снижение среднего ДАД на 5 мм рт.ст.), либо в РаО2 (увеличение на 5 мм рт.ст.) во время физической нагрузки, то для остальных субъектов доза будет увеличена до 1,0 мг.

Во время добавочного нагрузочного теста образцы артериальной и смешанной крови будут проанализированы на PO2, PCO2, pH, насыщение O2 и гемоглобин. Выдыхаемый газ будет непрерывно собираться и анализироваться на концентрацию O2 и CO2 и выдыхаемый объем. Сердечный выброс будет рассчитываться с помощью Fick. Легочное и системное сосудистое сопротивление рассчитывают по сердечному выбросу и внутрисосудистому давлению.

Исходными показателями будут VO2max, максимальная скорость механической работы, легочное и системное артериальное давление, сердечный выброс, доставка кислорода и газы артериальной крови.

Преимущества:

Дальнейшее понимание механизма гипоксической легочной вазоконстрикции поможет в прогнозировании и лечении в условиях повышенного сопротивления легочных сосудов, таких как врожденный порок сердца, легочная артериальная гипертензия и ХОБЛ, в дополнение к высокогорной легочной гипертензии и высокогорному отеку легких. ХЕЙП). Кроме того, современные методы лечения HAPE продемонстрировали переменную и/или ограниченную эффективность, поэтому риоцигуат потенциально может использоваться для профилактики или лечения HAPE у восприимчивых людей. Кроме того, риоцигуат может существенно повысить эффективность упражнений у тех, кто должен работать в условиях высокогорья, например, у тех, кто проводит военные операции или работает в высотных спасательных командах.