항안지오텐신 수용체 1(ATR1)-, 항엔도텔린 수용체 A(ETRA)-항체 및 심근병증의 T 세포 (T-CARD)

1. 연구 목적 1.1. 배경 진행성 간질 섬유증은 쇠약해진 심장의 병리학적 리모델링과 유사합니다. 이것은 특히 염증후 확장성 심근병증 환자의 경우이지만, 허혈성 및 고혈압성 심장 질환에서도 관찰됩니다. 안지오텐신 II(AngII)와 엔도텔린-1(ET1)은 모두 섬유화 촉진 사이토카인 TGFβ의 형성을 유도하고 섬유화를 촉진합니다. 이러한 관점에서 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS) 차단이 심부전 진행을 늦추는 핵심 전략으로 진화한 것은 놀라운 일이 아닙니다. 또한, 최근 데이터는 박출률이 보존된 심부전에서 안지오텐신 II 신호 전달의 중요한 역할을 지적합니다. 동물 모델에서 AngII 또는 ET1의 효과를 차단하면 심근 허혈 또는 폐고혈압에 따른 섬유성 리모델링이 감소합니다. 이러한 결과에 따라 급성 심근염에서 회복된 AGTR1-/- 마우스에서 섬유성 리모델링의 증거를 발견하지 못했습니다. 그럼에도 불구하고 RAAS 봉쇄는 영향을 받는 환자의 하위 그룹에서 심부전 진행 또는 심지어 급속한 악화를 완전히 예방할 만큼 충분히 효율적이지 않습니다. 최근에야 Riemekasten 등은 AGTR1 및 ETAR에 대한 자가 항체가 전신 경화증에서 증가하고 폐 고혈압 및 폐 섬유증 증가와 관련이 있음을 입증했습니다(2). 더욱이, 이들 자가-항체는 기능적으로 활성이고 TGFβ-mRNA의 다운스트림 발현을 유도하는 것으로 나타났다.

   따라서 Anti-AGTR1-Ab 및 Anti-ETAR-Ab는 AGTR1 및 ETAR의 활성화를 통해 섬유화를 직접적으로 촉진할 수 있습니다. 또한, 심장 근육의 미오신 중쇄(myosin heavy chain, MyHC)에 대한 자동 반응성 T 세포는 심근염 동안의 초기 염증과 염증의 진행 모두에서 중요한 역할을 하는 것으로 입증되었습니다.

   1.2. 현재 연구의 이론적 근거 심장 자가항체 역가는 일반적으로 심근 경색 후 또는 수축기 심부전을 앓고 있는 환자에서 상승합니다. 또한 심장 섬유증 발병에서 AngII 신호 전달의 중요한 역할에 대한 실험적 증거를 발견했습니다. 우리는 일반적으로 자가면역학적 효과, 특히 항-AGTR1-Ab, 항-ETAR-Ab 및 특히 자가반응성 T-세포가 심근병증의 병인에서 중요하고 지금까지 널리 과소평가되었으며 증거를 방해한다는 가설을 세웁니다. 기반 치료 접근법.

   1.3 목표 이 연구의 목적은 다음과 같습니다.

   • 환자 혈액에서 Anti-AGTR1- 및 Anti-ETRA-AB의 농도를 결정합니다.
   • 환자의 혈액에서 자동 반응성 심장 특이 T 세포와 이들의 사이토카인 발현 프로파일을 결정합니다.
   • 이러한 결과를 결과(심부전, 뇌졸중, 심근경색 및 사망으로 인한 입원) 및 환자의 심장 기능(VO2, 박출률, NYHA 등급)과 연관시킵니다.
2. 연구 설계 예비 파일럿 연구.
3. 참가자 항목 3.1. 사전 등록 평가 심근병증 및 심부전이 6개월 이상 있는 환자는 외래 방문 중에 GZO Spital Wetzikon에서 모집됩니다.

4. 효능 및 안전성 변수 4.1. 효능 변수 및 검사 4.1.1 비---연구 특정 변수 및 검사 병력

   • 일반 정보: 연령, 성별, 체중, 키
   • 실제 약물
   • 증상 및 신체 활동의 중증도에 따른 심부전의 병기 결정(뉴욕심장협회 분류) 심전도(ECG) 모든 심전도 기록에는 상업적으로 이용 가능한 12-리드 ECG가 사용되며 25mm/s 페이퍼 속도 및 10mm/s로 설정됩니다. mV 진폭.

   경흉부 심초음파(TTE) TTE는 심장 전문의가 수행합니다. 다음 매개변수가 기록됩니다.

   • Simpson Biplan 방법을 이용한 좌심실 박출률
   • 좌심실 이완기말 및 수축기말 직경
   • 좌심방 직경
   • 최고 속도 E, A; E/A 지수; TDI
   • 폐정맥의 흐름

   4.1.2 연구 특정 변수 및 검사 Anti-AGTR1-AB 및 Anti-ETRA-AB의 결정 Anti-AGTR1-AB 및 Anti-ETRA-AB의 농도는 제조 프로토콜(Celltrend, Luckenwalde, Germany)에 따라 상업적으로 이용 가능한 ELISA-키트를 사용하여 측정됩니다. ).

   자동 반응성 T 세포 평가 자동 반응성 T 세포는 환자의 혈액에서 분리되고 장기 특이성(cMET+), 심장 자가 항원에 대한 반응성 및 사이토카인 발현 프로파일에 대해 설명된 대로 분석됩니다.

5. 평가 및 후속 조치---위 방문 중 조사는 단락 4에 설명되어 있습니다. 평가는 초기 방문, 4개월 및 12개월에 수행됩니다.
6. 통계 및 데이터 분석 이것은 파일럿 연구이고 심근병증에서 관찰된 매개변수에 대한 발표된 데이터가 없기 때문에 전력 분석이 수행되지 않았습니다. ANOVA를 사용하여 그룹을 비교합니다. 통계적 유의성은 p < 0.05의 확률로 가정됩니다.

7. 규제 문제 7.1 윤리적 승인 연구는 헬싱키의 현재 선언, 임상시험 지침 및 스위스 규제 당국의 요구 사항에 따라 수행됩니다. 이 연구는 KEK(지역 윤리 위원회)의 승인을 받았습니다.

   7.2 동의 서면 동의는 연구에 대한 충분한 설명과 고려에 허용된 시간 후에만 참가자로부터 구합니다. 이유를 밝히지 않고 참여를 거부할 수 있는 참가자의 권리는 존중됩니다. 참여자가 동의를 철회하는 경우 철회일까지 수집된 데이터를 이용합니다.

   7.3 기밀 유지 모든 연구 인력은 연구에 참여하는 참가자의 기밀을 유지합니다.

   7.4 보험 보험은 GZO Spital Wetzikon의 "Zurich Versicherungsgesellschaft AG"에서 보장합니다.

8. 품질 관리 8.1 감사 조사관은 GCP 및 규제 요구 사항을 준수하는지 확인하기 위해 규제 기관의 감사를 환영합니다.

8.2 데이터 관리 지정된 연구 간호사 및/또는 연구원이 데이터 수집 및 데이터 관리를 담당합니다.

8.3 데이터 프라이버시 참가자의 개인 데이터에 대한 액세스는 앞서 언급한 조사관으로 엄격히 제한됩니다. 원시 데이터는 최소 10년 동안 보관됩니다. 혈액 샘플은 심장면역학 그룹의 취리히 대학교 분자 심장학 센터에서 분석되고 최종 분석 후 폐기됩니다. 혈액 샘플 수집은 GZO Spital Wetzikon에서 수행됩니다. 혈액 샘플은 수집 직후 익명으로 처리됩니다. 모든 데이터 시트, 혈액 샘플 및 분석 데이터는 두 자리 코드로 익명화됩니다. 두 자리 코드를 환자의 개인 데이터와 일치시키는 키는 암호로 보호된 별도의 데이터베이스에 저장됩니다. 주임 수사관이자 수사관 Dr. med. Nazmi Krasniqi는 이 데이터베이스에 액세스할 수 있습니다.