Anti-angiotensine-receptor 1 (ATR1)-, anti-endotheline-receptor A (ETRA)-antilichamen en T-cellen bij cardiomyopathie (T-CARD)

1. DOEL VAN DE ONDERZOEK 1.1. Achtergrond Progressieve interstitiële fibrose loopt parallel met pathologische remodellering in het falende hart. Dit is met name het geval bij patiënten met post-inflammatoire gedilateerde cardiomyopathie, maar wordt ook waargenomen bij ischemische en hypertensieve hartaandoeningen. Zowel angiotensine II (AngII) als endotheline-1 (ET1) induceren de vorming van het profibrotische cytokine TGFβ en bevorderen fibrose. Vanuit dit oogpunt is het niet verwonderlijk dat het blokkeren van het Renin-Angiotensin-Aldosterone-System (RAAS) is geëvolueerd als een belangrijke strategie om de progressie van hartfalen te vertragen. Bovendien wijzen recente gegevens ook op een belangrijke rol van angiotensine II-signalering bij hartfalen met behouden ejectiefractie. In diermodellen vermindert het blokkeren van het effect van AngII of ET1 fibrotische remodellering na myocardischemie of bij pulmonale hypertensie. In overeenstemming met deze bevindingen vonden we geen bewijs van fibrotische remodellering in AGTR1-/- muizen die herstelden van acute myocarditis. Desalniettemin is RAAS-blokkade niet efficiënt genoeg om progressie van hartfalen of zelfs snelle achteruitgang bij subgroepen van de getroffen patiënten volledig te voorkomen. Pas onlangs hebben Riemekasten et al aangetoond dat auto-antilichamen tegen AGTR1 en ETAR verhoogd zijn bij systemische sclerose en geassocieerd zijn met verhoogde pulmonale hypertensie en longfibrose (2). Bovendien werd aangetoond dat deze auto-antilichamen functioneel actief zijn en stroomafwaartse expressie van TGFβ-mRNA induceren.

   Anti-AGTR1-Ab en Anti-ETAR-Ab kunnen daarom rechtstreeks fibrose bevorderen door activering van AGTR1 en ETAR. Bovendien werd aangetoond dat auto-reactieve T-cellen voor de zware keten van myosine (MyHC) van de hartspier een belangrijke rol spelen bij zowel de initiële ontsteking tijdens myocarditis als de progressie van ontsteking.

   1.2. Rationale voor de huidige studie Cardiale auto-antilichaamtiters zijn over het algemeen verhoogd bij patiënten na een myocardinfarct of die lijden aan systolisch hartfalen. Bovendien vonden we experimenteel bewijs voor een cruciale rol van AngII-signalering bij de ontwikkeling van cardiale fibrose. We veronderstellen dat auto-immunologische effecten in het algemeen, en Anti-AGTR1-Ab, Anti-ETAR-Ab en auto-reactieve T-cellen in het bijzonder, belangrijk zijn en tot nu toe algemeen worden onderschat in de pathogenese van cardiomyopathieën en dat ze interfereren met bewijs. gebaseerde behandelmethodes.

   1.3 Doelstellingen De doelstellingen van deze studie zijn

   • de concentratie van Anti-AGTR1- en Anti-ETRA-AB in het bloed van de patiënt bepalen.
   • de auto-reactieve hartspecifieke T-cellen en hun cytokine-expressieprofiel in het bloed van patiënten bepalen.
   • om deze bevindingen te correleren met de uitkomst (hospitalisaties als gevolg van hartfalen, beroerte, myocardinfarct en overlijden) en met de hartfunctie van de patiënt (VO2, ejectiefractie, NYHA-klasse).
2. STUDIEONTWERP Prospectieve pilotstudie.
3. INSCHRIJVING DEELNEMER 3.1. Preregistratie-evaluatie Patiënten met cardiomyopathie en hartfalen gedurende 6 maanden of langer zullen worden gerekruteerd in het GZO Spital Wetzikon tijdens ambulante bezoeken.

4. WERKZAAMHEID EN VEILIGHEIDSVARIABELEN 4.1. Effectiviteitsvariabelen en onderzoeken 4.1.1 niet---studiespecifieke variabelen en onderzoeken Medische geschiedenis

   • algemene informatie: leeftijd, geslacht, gewicht, lengte
   • daadwerkelijke medicijnen
   • stadiëring van hartfalen volgens de ernst van de symptomen en fysieke activiteit (New York Heart Association-classificatie) Elektrocardiogram (ECG) Voor alle elektrocardiografische opnames wordt een in de handel verkrijgbare 12-afleidingen ECG gebruikt en ingesteld op 25 mm/s papiersnelheid en 10 mm/sec. mV-amplitude.

   Transthoracale echocardiografie (TTE) TTE wordt uitgevoerd door een cardioloog. De volgende parameters worden geregistreerd:

   • Linkerventrikelejectiefractie met behulp van de Simpson Biplan-methode
   • Linkerventrikel eind diastolische en eind systolische diameter
   • Linker atriale diameter
   • Pieksnelheid E, A; E/A-quotiënt; TDI
   • Stroom in longaderen

   4.1.2 Studiespecifieke variabelen en onderzoeken Bepalingen van anti-AGTR1-AB en anti-ETRA-AB Concentraties van anti-AGTR1-AB en anti-ETRA-AB zullen worden gemeten met behulp van in de handel verkrijgbare ELISA-kits volgens het protocol van de fabrikant (Celltrend, Luckenwalde, Duitsland ).

   Evaluatie van auto-reactieve T-cellen Auto-reactieve T-cellen zullen uit het bloed van de patiënt worden geïsoleerd en zoals beschreven worden geanalyseerd op orgaanspecificiteit (cMET+), op hun reactiviteit tegen cardiale auto-antigenen en op hun cytokine-expressieprofiel.

5. BEOORDELING EN FOLLOW---UP De onderzoeken tijdens het bezoek worden beschreven in paragraaf 4. De beoordelingen worden uitgevoerd tijdens het eerste bezoek, na 4 maanden en na 12 maanden.
6. STATISTIEKEN EN GEGEVENSANALYSE Aangezien dit een pilotstudie is en er geen gepubliceerde gegevens over de waargenomen parameters bij cardiomyopathieën beschikbaar zijn, is er geen poweranalyse uitgevoerd. Groepen worden vergeleken met behulp van ANOVA. Statistische significantie wordt aangenomen bij een waarschijnlijkheid van p < 0,05.

7. REGELGEVING 7.1 Ethische goedkeuring Het onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de huidige verklaring van Helsinki, de Good Clinical Practice-richtlijnen en de vereisten van de Zwitserse regelgevende instantie. De studie is goedgekeurd door de KEK (lokale ethische commissie).

   7.2 Toestemming Schriftelijke toestemming zal alleen aan de deelnemers worden gevraagd na volledige uitleg van het onderzoek en tijd voor overweging. Het recht van de deelnemer om deelname zonder opgaaf van redenen te weigeren, wordt gerespecteerd. Als de deelnemer zijn/haar toestemming intrekt, worden de tot de datum van intrekking verzamelde gegevens gebruikt.

   7.3 Vertrouwelijkheid Al het onderzoekspersoneel zal de vertrouwelijkheid van de deelnemers aan het onderzoek bewaren.

   7.4 Verzekering De verzekering wordt gedekt door "Zurich Versicherungsgesellschaft AG" voor GZO Spital Wetzikon.

8. KWALITEITSCONTROLE 8.1 Audits De onderzoekers verwelkomen audits door regelgevende instanties om naleving van GCP en wettelijke vereisten te garanderen.

8.2 Datamanagement Een aangewezen onderzoeksverpleegkundige en/of research fellow is verantwoordelijk voor dataverzameling en datamanagement.

8.3 Gegevensbescherming Toegang tot persoonsgegevens van deelnemers is strikt beperkt tot de bovengenoemde onderzoekers. Ruwe gegevens worden minimaal 10 jaar bewaard. Bloedmonsters worden geanalyseerd in het Centrum voor Moleculaire Cardiologie van de Universiteit van Zürich in de groep voor cardio-immunologie en na definitieve analyse vernietigd. De bloedafname vindt plaats bij GZO Spital Wetzikon. De bloedmonsters worden direct na afname geanonimiseerd. Alle datasheets, bloedmonsters en data van analyses worden geanonimiseerd tot een tweecijferige code. De sleutel om de tweecijferige code te koppelen aan de persoonlijke gegevens van de patiënt wordt opgeslagen in een aparte, met een wachtwoord beveiligde database. Alleen de hoofdonderzoeker en onderzoeker Dr. med. Nazmi Krasniqi krijgt toegang tot deze database.