Anti-angiotensin-reseptor 1 (ATR1)-, anti-endotelin-reseptor A (ETRA)-antistoffer og T-celler i kardiomyopati (T-CARD)

1. MÅL MED STUDIEN 1.1. Bakgrunn Progressiv interstitiell fibrose er parallell med patologisk remodellering i det sviktende hjertet. Dette er spesielt tilfelle hos pasienter med postinflammatorisk utvidet kardiomyopati, men observeres også ved iskemisk og hypertensiv hjertesykdom. Både Angiotensin II (AngII) og Endothelin-1 (ET1) induserer dannelsen av det profibrotiske cytokinet TGFβ og fremmer fibrose. Fra dette synspunktet er det ikke overraskende at blokkering av Renin-Angiotensin-Aldosteron-systemet (RAAS) utviklet seg som nøkkelstrategi for å bremse progresjon av hjertesvikt. Videre peker nyere data også på en viktig rolle for angiotensin II-signalering ved hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon. I dyremodeller reduserer blokkering av effekten av AngII eller ET1 fibrotisk ombygging etter myokardiskemi eller ved pulmonal hypertensjon. I tråd med disse funnene fant vi ingen bevis for fibrotisk remodellering hos AGTR1-/- mus som ble frisk etter akutt myokarditt. Likevel er RAAS-blokkering ikke effektiv nok til å fullstendig forhindre hjertesviktprogresjon eller til og med rask forverring i undergrupper av de berørte pasientene. Først nylig har Riemekasten et al påvist at autoantistoffer mot AGTR1 og ETAR økes ved systemisk sklerose og assosiert med økt pulmonal hypertensjon og lungefibrose (2). Dessuten ble disse autoantistoffene vist å være funksjonelle aktive og å indusere nedstrøms ekspresjon av TGFβ-mRNA.

   Anti-AGTR1-Ab og Anti-ETAR-Ab kan derfor direkte fremme fibrose gjennom aktivering av AGTR1 og ETAR. Videre ble autoreaktive T-celler til den tunge myosinkjeden (MyHC) i hjertemuskelen vist å spille en viktig rolle i både den innledende betennelsen under myokarditt så vel som progresjonen av betennelse.

   1.2. Begrunnelse for den nåværende studien Hjerteautoantistofftitere er generelt forhøyede hos pasienter etter hjerteinfarkt eller som lider av systolisk hjertesvikt. I tillegg fant vi eksperimentelle bevis for en kritisk rolle for AngII-signalering i utviklingen av hjertefibrose. Vi antar at autoimmunologiske effekter generelt, og Anti-AGTR1-Ab, Anti-ETAR-Ab og autoreaktive T-celler spesielt, er viktige og så langt undervurdert i patogenesen av kardiomyopatier og at de forstyrrer bevis. baserte behandlingsmetoder.

   1.3 Mål Målet med denne studien er å

   • bestemme konsentrasjonen av Anti-AGTR1- og Anti-ETRA-AB i pasientens blod.
   • bestemme de autoreaktive hjertespesifikke T-cellene og deres cytokinekspresjonsprofil i pasientens blod.
   • å korrelere disse funnene til utfall (sykehusinnleggelser på grunn av hjertesvikt, hjerneslag, hjerteinfarkt og død) og til hjertefunksjonen til pasienten (VO2, Ejection fraksjon, NYHA-klasse).
2. STUDIEDESIGN Prospektiv pilotstudie.
3. DELTAKERINNLEGG 3.1. Pre---registreringsevaluering Pasienter med kardiomyopati og hjertesvikt i 6 måneder eller mer vil bli rekruttert ved GZO Spital Wetzikon under ambulerende besøk.

4. EFFEKTIVITET OG SIKKERHETSVARIABLER 4.1. Effektvariabler og undersøkelser 4.1.1 ikke---studiespesifikke variabler og undersøkelser Sykehistorie

   • generell informasjon: alder, kjønn, vekt, høyde
   • faktiske medisiner
   • stadie av hjertesvikt i henhold til alvorlighetsgraden av symptomer og fysisk aktivitet (New York Heart Association-klassifisering) Elektrokardiogram (EKG) For alle elektrokardiografiske opptak vil et kommersielt tilgjengelig 12-avlednings EKG bli brukt og satt til 25 mm/s papirhastighet og 10 mm/ mV amplitude.

   Transtorakal ekkokardiografi (TTE) TTE vil bli utført av en kardiolog. Følgende parametere vil bli registrert:

   • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ved bruk av Simpson Biplan-metoden
   • Venstre ventrikkel ende diastolisk og ende systolisk diameter
   • Venstre atriediameter
   • Topphastighet E, A; E/A-kvotient; TDI
   • Strømning i lungevener

   4.1.2 Studiespesifikke variabler og undersøkelser Bestemmelser av Anti-AGTR1-AB og Anti-ETRA-AB Konsentrasjoner av Anti-AGTR1-AB og Anti-ETRA-AB vil bli målt ved å bruke kommersielt tilgjengelige ELISA-sett i henhold til produsentens protokoll (Celltrend, Luckenwalde, Tyskland ).

   Evaluering av autoreaktive T-celler Autoreaktive T-celler vil bli isolert fra pasientblod og analysert som beskrevet for organspesifisitet (cMET+), for deres reaktivitet mot hjerte-selvantigener og for deres cytokinekspresjonsprofil.

5. VURDERING OG OPPFØLGING---UP Undersøkelsene under besøket er beskrevet i avsnitt 4. Vurderingen utføres under det første besøket, ved 4 måneder og ved 12 måneder.
6. STATISTIKK OG DATAANALYSE Siden dette er en pilotstudie og ingen publiserte data om de observerte parameterne ved kardiomyopati er tilgjengelig, ble det ikke utført noen kraftanalyse. Grupper vil bli sammenlignet med ANOVA. Statistisk signifikans vil bli antatt ved en sannsynlighet på p < 0,05.

7. REGULATORISKE SPØRSMÅL 7.1 Etisk godkjenning Studien vil bli utført i henhold til gjeldende erklæring fra Helsingfors, retningslinjer for god klinisk praksis og krav fra sveitsiske tilsynsmyndigheter. Studien er godkjent av KEK (lokal etisk komité).

   7.2 Samtykke Skriftlig samtykke vil kun bli innhentet fra deltakerne etter fullstendig forklaring av studien og tid til vurdering. Deltakerens rett til å nekte å delta uten å oppgi grunn vil bli respektert. Hvis deltakeren trekker tilbake sitt samtykke, vil data som er samlet inn til datoen for tilbaketrekningen bli brukt.

   7.3 Konfidensialitet Alt studiepersonell vil bevare konfidensialiteten til deltakerne som deltar i studien.

   7.4 Forsikring Forsikring dekkes av "Zurich Versicherungsgesellschaft AG" for GZO Spital Wetzikon.

8. KVALITETSKONTROLL 8.1 Revisjon Etterforskerne ønsker revisjoner fra reguleringsorganer velkommen for å sikre overholdelse av GCP og regulatoriske krav.

8.2 Datahåndtering En utpekt forskningssykepleier og/eller stipendiat vil være ansvarlig for datainnsamling og datahåndtering.

8.3 Personvern Tilgang til deltakernes personlige data er strengt begrenset til etterforskerne som er nevnt ovenfor. Rådata vil bli arkivert i minst 10 år. Blodprøver vil bli analysert ved Senter for molekylær kardiologi ved Universitetet i Zürich i gruppen for kardioimmunologi og destruert etter definitiv analyse. Blodprøvetaking vil bli gjort ved GZO Spital Wetzikon. Blodprøvene vil bli anonymisert rett etter innsamling. Alle datablader, blodprøver og data fra analyse vil bli anonymisert til en tosifret kode. Nøkkelen for å matche den tosifrede koden til personopplysningene til pasienten vil bli lagret i en egen, passordbeskyttet database. Bare hovedetterforsker og etterforsker Dr. med. Nazmi Krasniqi vil ha tilgang til denne databasen.