Anti-Angiotensin-Rezeptor 1 (ATR1)-, Anti-Endothelin-Rezeptor A (ETRA)-Antikörper und T-Zellen bei Kardiomyopathie (T-CARD)

1. ZIEL DER STUDIE 1.1. Hintergrund Progressive interstitielle Fibrose verläuft parallel zum pathologischen Remodelling im versagenden Herzen. Dies ist insbesondere bei Patienten mit postinflammatorischer dilatativer Kardiomyopathie der Fall, wird aber auch bei ischämischen und hypertensiven Herzerkrankungen beobachtet. Sowohl Angiotensin II (AngII) als auch Endothelin-1 (ET1) induzieren die Bildung des profibrotischen Zytokins TGFβ und fördern die Fibrose. Aus dieser Sicht ist es nicht verwunderlich, dass sich die Blockierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) als Schlüsselstrategie zur Verlangsamung des Fortschreitens der Herzinsuffizienz entwickelt hat. Darüber hinaus weisen neuere Daten auch auf eine wichtige Rolle der Angiotensin-II-Signalgebung bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion hin. In Tiermodellen reduziert die Blockierung der Wirkung von AngII oder ET1 den fibrotischen Umbau nach Myokardischämie oder bei pulmonaler Hypertonie. In Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen fanden wir keine Hinweise auf eine fibrotische Remodellierung bei AGTR1-/- Mäusen, die sich von einer akuten Myokarditis erholt hatten. Dennoch ist die RAAS-Blockade nicht effizient genug, um ein Fortschreiten der Herzinsuffizienz oder gar eine rasche Verschlechterung in Untergruppen der betroffenen Patienten vollständig zu verhindern. Erst kürzlich konnten Riemekasten et al. zeigen, dass Autoantikörper gegen AGTR1 und ETAR bei systemischer Sklerose erhöht sind und mit erhöhter pulmonaler Hypertonie und Lungenfibrose einhergehen (2). Darüber hinaus wurde gezeigt, dass diese Autoantikörper funktionell aktiv sind und eine nachgeschaltete Expression von TGFβ-mRNA induzieren.

   Anti-AGTR1-Ab und Anti-ETAR-Ab könnten daher direkt die Fibrose durch Aktivierung von AGTR1 und ETAR fördern. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass autoreaktive T-Zellen auf die schwere Myosinkette (MyHC) des Herzmuskels sowohl bei der anfänglichen Entzündung während einer Myokarditis als auch beim Fortschreiten der Entzündung eine wichtige Rolle spielen.

   1.2. Begründung der aktuellen Studie Kardiale Autoantikörpertiter sind im Allgemeinen bei Patienten nach einem Myokardinfarkt oder bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz erhöht. Darüber hinaus fanden wir experimentelle Beweise für eine entscheidende Rolle der AngII-Signalübertragung bei der Entwicklung von Herzfibrose. Wir gehen davon aus, dass autoimmunologische Wirkungen im Allgemeinen und Anti-AGTR1-AK, Anti-ETAR-AK und autoreaktive T-Zellen im Besonderen in der Pathogenese von Kardiomyopathien wichtig sind und bisher weitgehend unterschätzt werden und dass sie die Evidenz beeinträchtigen basierte Behandlungsansätze.

   1.3 Ziele Die Ziele dieser Studie sind

   • Bestimmung der Konzentration von Anti-AGTR1- und Anti-ETRA-AK im Blut des Patienten.
   • Bestimmung der autoreaktiven herzspezifischen T-Zellen und ihres Zytokin-Expressionsprofils im Blut des Patienten.
   • um diese Befunde mit dem Outcome (Krankenhauseinweisungen aufgrund von Herzinsuffizienz, Schlaganfall, Myokardinfarkt und Tod) und der Herzfunktion des Patienten (VO2, Ejektionsfraktion, NYHA-Klasse) zu korrelieren.
2. STUDIENDESIGN Prospektive Pilotstudie.
3. TEILNEHMEREINTRAG 3.1. Vorregistrierungsevaluation Patienten mit Kardiomyopathie und Herzinsuffizienz ab 6 Monaten werden im Rahmen ambulanter Visiten im GZO Spital Wetzikon rekrutiert.

4. WIRKSAMKEIT UND SICHERHEITSVARIABLEN 4.1. Wirksamkeitsvariablen und Untersuchungen 4.1.1 nicht---studienspezifische Variablen und Untersuchungen Anamnese

   • Allgemeine Informationen: Alter, Geschlecht, Gewicht, Größe
   • eigentliche Medikamente
   • Stadieneinteilung der Herzinsuffizienz nach Schweregrad der Symptome und körperlicher Aktivität (Klassifikation der New York Heart Association) Elektrokardiogramm (EKG) Für alle elektrokardiografischen Aufzeichnungen wird ein handelsübliches 12-Kanal-EKG verwendet und auf 25 mm/s Papiergeschwindigkeit und 10 mm/s eingestellt. mV-Amplitude.

   Transthorakale Echokardiographie (TTE) Die TTE wird von einem Kardiologen durchgeführt. Folgende Parameter werden aufgezeichnet:

   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion unter Verwendung der Simpson-Biplan-Methode
   • Enddiastolischer und endsystolischer Durchmesser des linken Ventrikels
   • Durchmesser des linken Vorhofs
   • Spitzengeschwindigkeit E, A; E/A-Quotient; TDI
   • Fluss in den Lungenvenen

   4.1.2 Studienspezifische Variablen und Untersuchungen Bestimmung von Anti-AGTR1-AK und Anti-ETRA-AK Die Konzentrationen von Anti-AGTR1-AK und Anti-ETRA-AK werden mit kommerziell erhältlichen ELISA-Kits gemäß Herstellerprotokoll gemessen (Celltrend, Luckenwalde, Deutschland ).

   Bewertung von autoreaktiven T-Zellen Autoreaktive T-Zellen werden aus Patientenblut isoliert und wie beschrieben auf Organspezifität (cMET+), auf ihre Reaktivität gegen kardiale Selbstantigene und auf ihr Zytokinexpressionsprofil analysiert.

5. BEWERTUNG UND NACHVERFOLGUNG --- Die Untersuchungen während des Besuchs sind in Absatz 4 beschrieben. Die Beurteilung wird während des ersten Besuchs, nach 4 Monaten und nach 12 Monaten durchgeführt.
6. STATISTIK UND DATENANALYSE Da es sich um eine Pilotstudie handelt und keine veröffentlichten Daten zu den beobachteten Parametern bei Kardiomyopathien verfügbar sind, wurde keine Power-Analyse durchgeführt. Gruppen werden unter Verwendung von ANOVA verglichen. Statistische Signifikanz wird bei einer Wahrscheinlichkeit von p < 0,05 angenommen.

7. REGULATORISCHE FRAGEN 7.1 Ethik-Zulassung Die Studie wird gemäss der aktuellen Deklaration von Helsinki, den Good Clinical Practice-Guidelines und den Anforderungen der Schweizer Regulierungsbehörde durchgeführt. Die Studie wurde von der KEK (lokale Ethikkommission) genehmigt.

   7.2 Zustimmung Die schriftliche Zustimmung der Teilnehmer wird erst nach vollständiger Erklärung der Studie und Bedenkzeit eingeholt. Das Recht des Teilnehmers, die Teilnahme ohne Angabe von Gründen abzulehnen, wird respektiert. Widerruft der Teilnehmer seine Einwilligung, werden die bis zum Widerruf erhobenen Daten verwendet.

   7.3 Vertraulichkeit Das gesamte Studienpersonal wahrt die Vertraulichkeit der an der Studie teilnehmenden Teilnehmer.

   7.4 Versicherung Für das GZO Spital Wetzikon besteht die Versicherung durch die „Zürich Versicherungsgesellschaft AG“.

8. QUALITÄTSKONTROLLE 8.1 Audits Die Ermittler begrüßen Audits durch Aufsichtsbehörden, um die Einhaltung von GCP und regulatorischen Anforderungen sicherzustellen.

8.2 Datenmanagement Eine designierte wissenschaftliche Krankenschwester und/oder ein wissenschaftlicher Mitarbeiter ist für die Datenerfassung und das Datenmanagement verantwortlich.

8.3 Datenschutz Der Zugriff auf personenbezogene Daten der Teilnehmer ist strikt auf die oben genannten Ermittler beschränkt. Rohdaten werden mindestens 10 Jahre archiviert. Blutproben werden am Zentrum für Molekulare Kardiologie der Universität Zürich in der Gruppe für Kardioimmunologie analysiert und nach definitiver Analyse vernichtet. Die Blutentnahme erfolgt im GZO Spital Wetzikon. Die Blutproben werden direkt nach der Entnahme anonymisiert. Alle Datenblätter, Blutproben und Analysedaten werden zu einem zweistelligen Code anonymisiert. Der Schlüssel zur Zuordnung des zweistelligen Codes zu den persönlichen Daten des Patienten wird in einer separaten, passwortgeschützten Datenbank gespeichert. Lediglich der Studienleiter und Prüfarzt Dr. med. Nazmi Krasniqi wird Zugang zu dieser Datenbank haben.