전이성 유방암이 있는 폐경 전 여성을 위한 GnRH-A[Leuprorelin(Lorelin Depot] Plus Leterozole +/- Everolimus)에 대한 연구 (LEO)

내분비 요법은 호르몬 수용체(HR) 양성 진행성 유방암 환자 치료의 초석입니다. 내분비 제제의 선택은 폐경 상태, 이전 보조 내분비 치료의 유형, 무병 기간 및 과거 병력1을 고려합니다.

내분비 치료의 목표는 에스트로겐 또는 프로게스테론의 기능을 차단하거나 방해하는 것입니다. 폐경 전 여성에서 에스트로겐의 주요 공급원은 난소입니다. HR 양성 진행성 유방암이 있는 폐경 전 여성에서 타목시펜, 난소 기능 억제 또는 이들의 조합이 사용되었습니다. 불행하게도 모든 환자가 1차 내분비 요법에 반응하는 것은 아니며, 반응이 있는 환자도 결국 내성이 생깁니다. 1차 내분비 요법으로 질병 진행을 겪고 있는 환자는 아로마타제 억제제(스테로이드 또는 비스테로이드) 및 에스트로겐 수용체(ER) 길항제2-5와 같은 다른 내분비 제제의 혜택을 받을 수 있습니다. 황체 형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 유사체 또는 난소 절제와 결합된 아로마타제 억제제는 또한 HR 양성 진행성 유방암이 있는 폐경 전 환자에게 실행 가능한 치료 방법입니다6.

포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K)-Akt-mammalian target of rapamycin(mTOR) 신호 전달 경로를 통한 비정상적인 신호 전달에서 내분비 저항의 새로운 메커니즘7-9. 증가하는 증거는 mTOR 경로와 ER 신호 사이의 긴밀한 상호 작용을 지원합니다. S6 키나아제 1이라고 불리는 mTOR 복합체 1(mTORC1)의 기질은 리간드 독립적 수용체 활성화를 담당하는 ER의 활성화 기능 도메인 1을 인산화합니다. Everolimus는 mTORC111에 대한 알로스테릭 결합을 통해 mTOR를 억제하는 sirolimus 유도체입니다. 전임상 모델에서 에베로리무스를 아로마타제 억제제와 함께 사용하면 상승적으로 증식을 억제하고 세포 사멸을 유도합니다12. 새로 진단된 ER 양성 유방암 환자를 대상으로 신보조제 에베로리무스와 레트로졸 병용을 레트로졸 단독과 비교한 무작위 2상 연구에서 병용 요법의 반응률이 레트로졸 단독 요법보다 높았습니다13. 최근 BOLERO-2(Breast Cancer Trials of Oral Everolimus-2) 연구에서 엑세메스탄에 에베로리무스를 추가하면 무진행 생존 기간이 크게 개선되었으며 관찰된 중앙값은 6.9개월 및 2.8개월로 위험이 57% 감소한 것으로 나타났습니다. 비율14.

이러한 근거를 바탕으로 연구자들은 타목시펜 치료에 실패한 폐경 전 전이성 유방암 환자에서 LHRH 작용제와 함께 레트로졸에 에베롤리무스를 추가하는 효능을 평가하기 위해 무작위 시험을 도입했습니다.