Studie zu GnRH-A [Leuprorelin (Lorelin Depot) plus Leterozol +/- Everolimus für prämenopausale Frauen mit metastasiertem Brustkrebs (LEO)

Die endokrine Therapie ist der Eckpfeiler der Behandlung von Patientinnen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem fortgeschrittenem Brustkrebs. Bei der Auswahl endokriner Wirkstoffe werden der Menopausenstatus, die Art der vorangegangenen adjuvanten endokrinen Behandlung, das krankheitsfreie Intervall und die medizinische Vorgeschichte berücksichtigt1.

Das Ziel der endokrinen Behandlung besteht darin, die Funktion von Östrogen oder Progesteron zu blockieren oder zu beeinträchtigen. Die Hauptquelle für Östrogen bei Frauen vor der Menopause sind die Eierstöcke. Bei prämenopausalen Frauen mit HR-positivem fortgeschrittenem Brustkrebs wurden Tamoxifen, die Unterdrückung der Eierstockfunktion oder eine Kombination davon angewendet. Leider reagieren nicht alle Patienten auf die endokrine Erstlinientherapie, und selbst Patienten, die darauf ansprechen, werden schließlich resistent. Patienten, bei denen es unter einer endokrinen Erstlinientherapie zu einem Fortschreiten der Erkrankung kommt, können von anderen endokrinen Wirkstoffen wie Aromatasehemmern (steroidal oder nichtsteroidal) und dem Östrogenrezeptor (ER)-Antagonisten profitieren2-5. Aromatasehemmer in Kombination mit Analoga des luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons (LHRH) oder Ovarialablation sind ebenfalls eine mögliche Behandlungsmethode für prämenopausale Patientinnen mit HR-positivem fortgeschrittenem Brustkrebs6.

Ein neu auftretender Mechanismus der endokrinen Resistenz bei aberranter Signalübertragung über den Signalweg Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)-Akt-Säugetier, Ziel des Rapamycins (mTOR)7-9. Zunehmende Belege belegen eine enge Wechselwirkung zwischen dem mTOR-Signalweg und der ER-Signalisierung. Ein Substrat des mTOR-Komplexes 1 (mTORC1), genannt S6-Kinase 1, phosphoryliert die Aktivierungsfunktionsdomäne 1 von ER, die für die ligandenunabhängige Rezeptoraktivierung verantwortlich ist10. Everolimus ist ein Sirolimus-Derivat, das mTOR durch allosterische Bindung an mTORC111 hemmt. In präklinischen Modellen führt die Verwendung von Everolimus in Kombination mit Aromatasehemmern zu einer synergistischen Hemmung der Proliferation und Induktion von Apoptose12. In einer randomisierten Phase-2-Studie, in der neoadjuvantes Everolimus plus Letrozol mit Letrozol allein bei Patientinnen mit neu diagnostiziertem ER-positivem Brustkrebs verglichen wurde, war die Ansprechrate für die Kombination höher als für Letrozol allein13. Kürzlich zeigte die Studie „Breast Cancer Trials of Oral Everolimus-2“ (BOLERO-2), dass die Zugabe von Everolimus zu Exemestan das progressionsfreie Überleben deutlich verbesserte, mit beobachteten Medianwerten von 6,9 und 2,8 Monaten, was einer Reduzierung des Risikos um 57 % entspricht Verhältnis14.

Basierend auf dieser Begründung führten die Forscher eine randomisierte Studie ein, um die Wirksamkeit der Zugabe von Everolimus zu Letrozol mit LHRH-Agonisten bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs vor der Menopause zu bewerten, bei denen die Behandlung mit Tamoxifen versagt hatte.