Undersøgelse af GnRH-A [Leuprorelin(Lorelin Depot] Plus Leterozol +/- Everolimus til præmenopausale kvinder med metastatisk brystkræft (LEO)

Endokrin terapi er hjørnestenen i behandlingen af ​​patienter med hormonreceptor (HR)-positiv fremskreden brystkræft. Udvælgelsen af ​​endokrine midler tager hensyn til overgangsalderens status, typen af ​​tidligere adjuverende endokrin behandling, det sygdomsfrie interval og tidligere sygehistorie1.

Målet med endokrin behandling er at blokere eller forstyrre funktionen af ​​østrogen eller progesteron. Den største kilde til østrogen hos præmenopausale kvinder er æggestokkene. Hos præmenopausale kvinder med HR-positiv fremskreden brystkræft er tamoxifen, ovariefunktionsundertrykkelse eller en kombination af disse blevet brugt. Desværre er det ikke alle patienter, der reagerer på endokrin førstelinjebehandling, og selv patienter, der har et respons, vil med tiden blive resistente. Patienter, der oplever sygdomsprogression med en endokrin førstelinjebehandling, kan have gavn af andre endokrine midler, såsom aromatasehæmmere (steroide eller ikke-steroide) og østrogenreceptor (ER) antagonist2-5. Aromatasehæmmere kombineret med luteiniserende hormon-frigivende hormon (LHRH) analoger eller ovarieablation er også en mulig behandlingsmodalitet for præmenopausale patienter med HR-positiv fremskreden brystkræft6.

En spirende mekanisme for endokrin resistens i afvigende signalering gennem phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-Akt-pattedyr målet for rapamycin (mTOR) signalvej7-9. Voksende beviser understøtter en tæt interaktion mellem mTOR-vejen og ER-signalering. Et substrat af mTOR-kompleks 1 (mTORC1), kaldet S6 kinase 1, phosphorylerer aktiveringsfunktionsdomæne 1 af ER, som er ansvarlig for ligand-uafhængig receptoraktivering10. Everolimus er et sirolimus-derivat, der hæmmer mTOR gennem allosterisk binding til mTORC111. I prækliniske modeller resulterer brugen af ​​everolimus i kombination med aromatasehæmmere i synergistisk hæmning af proliferation og induktion af apoptose12. I et randomiseret fase 2-studie, der sammenlignede neoadjuverende everolimus plus letrozol med letrozol alene hos patienter med nyligt diagnosticeret ER-positiv brystkræft, var responsraten for kombinationen højere end for letrozol alene13. For nylig viste Breast Cancer Trials of Oral Everolimus-2 (BOLERO-2) undersøgelse, at tilsætning af everolimus til exemestan signifikant forbedrede progressionsfri overlevelse med observerede medianer på 6,9 og 2,8 måneder, svarende til en reduktion på 57 % i faren forhold14.

Baseret på dette rationale indførte efterforskerne et randomiseret forsøg for at evaluere effektiviteten af ​​tilsætning af everolimus til letrozol med LHRH-agonist hos præmenopausale metastaserende brystkræftpatienter, som ikke fik tamoxifenbehandling.