Studie van GnRH-A [Leuprorelin(Lorelin Depot] Plus Leterozol +/- Everolimus voor premenopauzale vrouwen met gemetastaseerde borstkanker (LEO)

Endocriene therapie is de hoeksteen van de behandeling van patiënten met hormoonreceptor (HR)-positieve gevorderde borstkanker. Bij de selectie van endocriene middelen wordt rekening gehouden met de menopauzale status, het type eerdere adjuvante endocriene behandeling, het ziektevrije interval en de medische voorgeschiedenis1.

Het doel van endocriene behandeling is het blokkeren of verstoren van de functie van oestrogeen of progesteron. De belangrijkste bron van oestrogeen bij premenopauzale vrouwen zijn de eierstokken. Bij premenopauzale vrouwen met HR-positieve borstkanker in een gevorderd stadium zijn tamoxifen, ovariële functieonderdrukking of een combinatie daarvan gebruikt. Helaas reageren niet alle patiënten op eerstelijns endocriene therapie, en zelfs patiënten die een respons vertonen, zullen uiteindelijk resistent worden. Patiënten die ziekteprogressie ervaren met een eerstelijns endocriene therapie kunnen baat hebben bij andere endocriene middelen, zoals aromataseremmers (steroïdaal of niet-steroïdaal) en de oestrogeenreceptorantagonist (ER-antagonist)2-5. Aromataseremmers gecombineerd met luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH)-analogen of ovariële ablatie zijn ook een haalbare behandelingsmodaliteit voor premenopauzale patiënten met HR-positieve gevorderde borstkanker6.

Een opkomend mechanisme van endocriene resistentie bij afwijkende signalering via de fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K)-Akt-zoogdiertarget van rapamycine (mTOR)-signaleringsroute7-9. Groeiend bewijs ondersteunt een nauwe interactie tussen het mTOR-pad en ER-signalering. Een substraat van mTOR-complex 1 (mTORC1), S6-kinase 1 genaamd, fosforyleert het activeringsfunctiedomein 1 van ER, dat verantwoordelijk is voor ligandonafhankelijke receptoractivering . Everolimus is een sirolimusderivaat dat mTOR remt door allosterische binding aan mTORC111. In preklinische modellen resulteert het gebruik van everolimus in combinatie met aromataseremmers in synergetische remming van de proliferatie en inductie van apoptose12. In een gerandomiseerd fase 2-onderzoek waarin neoadjuvante everolimus plus letrozol werd vergeleken met letrozol alleen bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde ER-positieve borstkanker, was het responspercentage voor de combinatie hoger dan dat voor letrozol alleen13. Onlangs toonde de studie Breast Cancer Trials of Oral Everolimus-2 (BOLERO-2) aan dat de toevoeging van everolimus aan exemestaan ​​de progressievrije overleving aanzienlijk verbeterde, met waargenomen medianen van 6,9 en 2,8 maanden, wat overeenkomt met een vermindering van 57% van het risico verhouding14.

Op basis van deze grondgedachte introduceerden de onderzoekers een gerandomiseerde studie om de werkzaamheid te evalueren van toevoeging van everolimus aan letrozol met LHRH-agonist bij premenopauzale patiënten met gemetastaseerde borstkanker die geen behandeling met tamoxifen ondergingen.