뇌 전이가 있는 EGFR 돌연변이 NSCLC에 대한 SRS 유무에 관계없이 Osimertinib의 무작위 2상 시험 (OUTRUN)

포함 기준:

1. 서면 동의서 제공
2. 치료를 받는 국가에서 성년(즉, ≥ 호주에서 18년, ≥ 싱가포르에서 21년)
3. 조직학적 또는 세포학적으로 문서화된 NSCLC
4. 전이성 NSCLC, 근치적 수술 또는 근치적 방사선 요법에 순응하지 않음

5. 다음 기준을 충족하는 뇌전이;

   1. ≤ 10 병변/s 가시적이며 프로토콜 스크리닝 MRI에서 측정 가능;

      • SRS로 치료할 수 있는 적어도 하나의 뇌 전이
      • 의사의 재량에 따라 크기로 인해 SRS 치료가 아닌 명확하지만 작은 뇌 전이가 전체에 포함됩니다.
      • 모호한 작은 병변은 총계에 포함되지 않습니다.
   2. 가장 긴 직경 30mm를 초과하는 단일 뇌 전이 없음

   3. 총 뇌 전이 부피 ≤ 15cc;

      - 프로토콜 스크리닝 MRI에서 총 뇌 전이 용적은 공식 (4/3) x (3.14159265359) x (1/2 x 병변 크기(센티미터))3를 사용해야 합니다. 표 1: 뇌 전이 용적 추정치는 병변의 크기를 기준으로 뇌 전이 용적의 추정치를 제공합니다.

   4. 새로운 진단(즉, NSCLC의 새로운 진단과 동시에) 또는 1차 치료 중에 새로운 진행 부위로 개발됨 EGFR TKI

   참고: 뇌 전이 관리를 위한 현지 진료의 일환으로 수술이 허용되지만 무작위 배정 2~4주 전에 완료해야 합니다. 환자는 여전히 수술 전 기준 5a, 5b 및 5d를 충족해야 하며 연구에 적합하려면 수술 후 적어도 하나의 표적 병변이 있어야 합니다. 부분적으로 또는 완전히 절제된 병변은 MRI 평가를 위한 표적 병변으로 사용해서는 안됩니다.

6. 기록된 EGFR 돌연변이;

   1. 1차 EGFR TKI 치료 중에 질병 진행 부위로 뇌 전이가 발생한 환자는 T790M 돌연변이가 있어야 합니다.
   2. 오시머티닙에 민감한 것으로 알려진 기록된 EGFR 돌연변이(NSCLC의 초기 진단 이후 언제든지) - 여기에는 엑손 19 del; L858R(엑손 21); G719X(엑손 18); L861G(엑손 21); S768I(엑손 20) 및 T790M(엑손 20) 참고: 돌연변이 분석은 현지 관행에 따라 수행해야 합니다. 섹션 7.1.1을 참조하십시오. 분석을 위해 권장되는 임상 실습을 위해.

7. 다음 코호트 중 하나입니다.

   1. 1차 전이성 암: 문서화된 민감화 EGFR 돌연변이(기준 6) 및 두개내 전이(기준 5)가 있는 새로 진단된 모든 참가자, 두개외 질환 유무
   2. 2차 전이성 암(T790M+): 두개내 진행이 있는 1차 또는 2세대 EGFR TKI 요법(기준 5) 후 진행되었으며, 두개외 질환이 있거나 없는 참가자 및 문서화된 T790M 돌연변이가 있는 참가자
   3. 2차 전이성 암(T790M-): 두개내 진행(기준 5)이 있는 1차 또는 2세대 EGFR TKI 요법 후 진행되었지만 두개외 질환은 없는 T790M 돌연변이가 없는 참가자
   4. 2차 전이성 암(T790M-): 두개내 진행(기준 5)이 있는 1차 1세대 또는 2세대 EGFR TKI 요법 후 진행되었지만 안정적인 두개외 질환이 있는 T790M 돌연변이가 없는 참가자
8. Karnofsky 활동도 60-100(ECOG 활동도 ≤2), 지난 2주 동안 악화 없음 및 최소 기대 수명 12주

9. 여성 환자;

   1. 연구 치료제의 최종 투여 후 6주까지 적절한 피임 조치를 기꺼이 사용할 의향이 있음
   2. 모유를 먹이지 않는다
   3. 선별 검사 시 다음 기준 중 하나를 충족하여 가임 가능성이 있거나 비임신 가능성의 증거가 있는 경우 투여 시작 전에 임신 검사 결과 음성임:

   나. 50세 이상이고 모든 외인성 호르몬 치료 중단 후 최소 12개월 동안 무월경으로 정의되는 폐경 후 ii. 50세 미만의 여성은 외인성 호르몬 치료 중단 후 12개월 이상 무월경 상태이고 기관의 폐경 후 범위에 있는 황체 형성 호르몬(LH) 및 여포 자극 호르몬(FSH) 수치를 가진 경우 폐경 후로 간주됩니다. iii. 자궁절제술, 양측 난소절제술 또는 양측 난관절제술에 의한 비가역적 외과적 멸균의 문서화(난관 결찰은 제외)

10. 장벽 피임법을 사용할 의향이 있는 남성 환자(예: 콘돔) 연구 치료제의 최종 투여 후 4개월까지

제외 기준:

1. 다음 중 하나로 치료:

   1. 새로 진단된 전이성 NSCLC 및 뇌전이 신규 환자를 위한 사전 전신 요법.

      참고: 이전의 보조 화학요법 또는 방사선 감작으로 사용된 화학요법과 절제 불가능한 초기 NSCLC에 대한 유지 면역요법은 그러한 치료가 6개월 이상 전인 경우 허용됩니다.

   2. 이전의 전뇌 방사선 요법(WBRT)
   3. 이전에 SRS를 겪었던 방사선학적 진행성 뇌 전이(2차 환자)
   4. Osimertinib 또는 3세대 EGFR TKI를 사용한 이전 치료.
   5. 전이성 NSCLC에 대한 체크포인트 억제제 면역요법을 사용한 이전 치료.
   6. 무작위 배정 4주 이내의 대수술(포함 기준 5에 설명된 바와 같이 뇌 전이 관리를 위한 현지 진료의 일환으로 혈관 접근 배치 및 수술 제외).
   7. 무작위 배정 후 4주 이내에 골수의 30% 이상 또는 넓은 범위의 방사선에 대한 방사선 요법 치료.
   8. CYP3A4의 강력한 유도제로 알려져 있고 Osimertinib의 첫 번째 투여를 받기 전에 권장 휴약 기간 내에 사용을 중단할 수 없는 약물 또는 약초 ​​보조제, 표 7 참조: 피해야 할 약물 및 중단 기간 및 표 8 참고: 모든 환자는 다음을 수행해야 합니다. CYP3A4에 대한 알려진 유도 효과가 있는 모든 약물, 약초 보조제 및/또는 식품의 동시 사용을 피하십시오.
   9. 화합물의 5개 반감기 또는 3개월 중 더 긴 기간 이내의 시험용 약물.
   10. 무작위배정 14일 이내의 이전 치료 요법 또는 임상 연구에서 얻은 다른 모든 세포독성 화학요법, 연구용 제제 또는 기타 항암제.
2. 연구 치료 시작 시점에 CTCAE 1등급(2등급 탈모증 제외)을 초과하는 선행 치료로부터 해결되지 않은 독성.
3. 무증상이고 안정적인 경우가 아니면 척수 압박.
4. 연수막 질환.

5. Radiation Therapy Oncology Group 급성 이환율 등급 3~4에 따라 정의된 중등도 또는 중증의 증상이 있는 뇌 전이.

   노트:

   • 3등급은 초기 관리를 위해 입원이 필요한 신경학적 소견을 말합니다.
   • 4등급은 투약에도 불구하고 주 3회 이상 마비, 혼수, 발작 등의 심각한 신경학적 장애가 있어 입원이 필요한 경우를 말한다.
6. 뇌간의 뇌 전이.
7. 조절되지 않는 고혈압 및 활동성 출혈 체질을 포함하여 중증 또는 조절되지 않는 전신 질환의 모든 증거(조사관의 의견으로는 환자가 임상시험에 참여하는 것이 바람직하지 않거나 프로토콜 준수를 위태롭게 할 수 있음) 또는 B형 간염, 간염을 포함한 활동성 감염 C 및 인간 면역결핍 바이러스(HIV). 만성 질환에 대한 선별 검사는 필요하지 않습니다.
8. 난치성 메스꺼움 및 구토, 만성 위장병, 제형화된 제품을 삼킬 수 없음 또는 이전에 중대한 장 절제술을 받았기 때문에 Osimertinib의 적절한 흡수가 불가능한 경우.

9. 다음 심장 기준 중 하나:

   1. 휴식 교정 QT 간격(QTc) > 470msec, 심전도(ECG)에서 획득.
   2. 안정시 ECG의 리듬, 전도 또는 형태의 임상적으로 중요한 이상 예. 완전한 왼쪽 번들 분기 블록, 3도 심장 블록 또는 2도 심장 블록.
   3. QTc 연장 위험 또는 심부전, 전해질 이상(예: 혈청/혈장 칼륨 < LLN, 혈청/혈장 마그네슘 < LLN, 혈청/혈장 칼슘 < LLN), 선천성 긴 QT 증후군과 같은 부정맥 사건의 위험을 증가시키는 모든 요인 , 긴 QT 증후군의 가족력 또는 직계 가족의 40세 미만 설명되지 않는 급사 또는 QT 간격을 연장하는 것으로 알려진 병용 약물.
10. 선천성 긴 QT 증후군(CLQTS) 환자
11. 간질성 폐질환(ILD), 약물 유발 간질성 간질환, 스테로이드 치료가 필요한 방사선 폐렴 또는 임상적으로 활동성 간질성 폐질환의 과거 병력.

12. 다음 실험실 값 중 하나에 의해 입증된 부적절한 골수 보존 또는 기관 기능:

    1. 절대 호중구 수 < 1.5 X 109/L
    2. 혈소판 수 < 100 X 109/L
    3. 헤모글로빈 < 90g/L
    4. 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) > 입증 가능한 간 전이가 없는 경우 정상 상한(ULN)의 2.5배 또는 간 전이가 있는 경우 ULN > 5배
    5. Aspartate aminotransferase(AST)는 입증할 수 있는 간 전이가 없는 경우 ULN의 2.5배 이상이거나 간 전이가 있는 경우 ULN의 5배 이상입니다.
    6. 간 전이가 없는 경우 총 빌리루빈 > 1.5배 ULN 또는 문서화된 길버트 증후군(비결합 고빌리루빈혈증) 또는 간 전이가 있는 경우 ULN > 3배.
    7. 크레아티닌 > 1.5배 ULN, 크레아티닌 청소율 < 50ml/min(Cockcroft 및 Gault 방정식으로 측정 또는 계산); 크레아티닌 청소율 확인은 크레아티닌이 ULN의 > 1.5배인 경우에만 필요합니다.
13. 오시머티닙 또는 이러한 제제의 부형제와 화학 구조 또는 종류가 유사한 약물의 과민성 병력.
14. 연구 계획 및 수행에 참여
15. 환자가 연구 절차, 제한 사항 및 요구 사항을 준수할 것 같지 않은 경우 환자가 연구에 참여해서는 안 된다는 연구자의 판단.