Randomizovaná studie fáze II s Osimertinibem s nebo bez SRS pro EGFR mutovaný NSCLC s metastázami v mozku (OUTRUN)

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytl písemný informovaný souhlas
2. Dosáhl plnoletosti v zemi léčby (tj. ≥ 18 let v Austrálii; ≥ 21 let v Singapuru)
3. Histologicky nebo cytologicky dokumentovaný NSCLC
4. Metastatický NSCLC, nepodléhající kurativní operaci nebo kurativní radioterapii

5. Mozkové metastázy, které splňují následující kritéria;

   1. ≤ 10 lézí/s viditelných a měřitelných na protokolovém screeningu MRI;

      • Alespoň jedna mozková metastáza, kterou lze léčit SRS
      • Jednoznačné, ale malé mozkové metastázy, které nejsou pro léčbu SRS kvůli velikosti, podle uvážení lékaře, jsou zahrnuty do celkového počtu
      • Nejednoznačné malé léze nejsou zahrnuty do celkového počtu
   2. Žádná jednotlivá mozková metastáza přesahující nejdelší průměr 30 mm

   3. Celkový objem mozkových metastáz ≤ 15 ccm;

      - Celkový objem mozkových metastáz na protokolovém screeningu MRI by měl být s použitím vzorce (4/3) x (3,14159265359) x (1/2 x velikost léze v centimetrech)3. Tabulka 1: Odhad objemu mozkových metastáz poskytuje odhad objemu mozkových metastáz na základě velikosti léze

   4. Diagnostikováno de novo (tj. současně s novou diagnózou NSCLC) nebo vyvinuto jako nové místo progrese při první linii EGFR TKI

   POZNÁMKA: Chirurgický zákrok jako součást místní praxe pro léčbu mozkových metastáz je povolen, ale musí být dokončen 2 až 4 týdny před randomizací. Pacienti musí stále splňovat kritéria 5a, 5b a 5d před operací a mít alespoň jednu cílovou lézi po operaci, aby byli způsobilí pro studii. Léze, které jsou částečně nebo zcela resekovány, by neměly být použity jako cílové léze pro hodnocení MRI.

6. dokumentovaná mutace EGFR;

   1. Pacienti, u kterých se vyvinuly mozkové metastázy jako místo progrese onemocnění, zatímco v první linii EGFR TKI, musí mít mutaci T790M.
   2. Zdokumentovaná mutace EGFR (kdykoli od počáteční diagnózy NSCLC), o které je známo, že je citlivá na osimertinib – Patří sem exon 19 del; L858R (exon 21); G719X (exon 18); L861G (exon 21); S768I (exon 20) a T790M (exon 20) POZNÁMKA: Analýza mutací se provádí podle místní praxe. Viz část 7.1.1 pro doporučenou klinickou praxi pro analýzu.

7. Jsou jednou z následujících kohort:

   1. Metastatický karcinom první linie: Všichni nově diagnostikovaní účastníci s dokumentovanou senzibilizující mutací EGFR (kritérium 6) a intrakraniální metastázou (kritérium 5), s/bez extrakraniálního onemocnění
   2. Metastatický karcinom druhé linie (T790M+): Účastníci, kteří progredovali po první linii terapie EGFR TKI 1. nebo 2. generace s intrakraniální progresí (kritérium 5), s/bez extrakraniálního onemocnění a mají zdokumentovanou mutaci T790M
   3. Metastatický karcinom druhé linie (T790M-): Účastníci bez mutace T790M, kteří progredovali po první linii terapie EGFR TKI 1. nebo 2. generace s intrakraniální progresí (kritérium 5), ale nemají žádné extrakraniální onemocnění
   4. Metastatický karcinom druhé linie (T790M-): Účastníci bez mutace T790M, kteří progredovali po první linii terapie EGFR TKI 1. nebo 2. generace s intrakraniální progresí (kritérium 5), ale mají stabilní extrakraniální onemocnění
8. Karnofsky výkonnostní stav 60-100 (ECOG výkonnostní stav ≤2) bez zhoršení během předchozích 2 týdnů a minimální očekávaná délka života 12 týdnů

9. Pacientky, které;

   1. jsou ochotni používat adekvátní antikoncepční opatření do 6 týdnů po poslední dávce studijní léčby
   2. nekojíte
   3. mít negativní těhotenský test před zahájením podávání dávky, pokud je v plodném věku nebo je u něj prokázáno, že při screeningu splňuje jedno z následujících kritérií:

   i. Postmenopauzální definovaná jako věk nad 50 let a amenoreická po dobu alespoň 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb ii. Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a s hladinami luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí pro ústav iii. Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací

10. Mužští pacienti, kteří jsou ochotni používat bariérovou antikoncepci (tj. kondomy) do 4 měsíců po poslední dávce studijní léčby

Kritéria vyloučení:

1. Léčba kterýmkoli z následujících:

   1. Předchozí systémová léčba pacientů s nově diagnostikovaným metastatickým NSCLC a mozkovými metastázami de novo.

      POZNÁMKA: Předchozí adjuvantní chemoterapie nebo chemoterapie používaná jako radiosenzitizace následovaná udržovací imunoterapií u neresekabilního časného stadia NSCLC jsou povoleny, pokud takové léčby byly před více než 6 měsíci.

   2. Předchozí radioterapie celého mozku (WBRT)
   3. Radiologicky progresivní mozkové metastázy, které podstoupily předchozí SRS (pacienti druhé linie)
   4. Předchozí léčba osimertinibem nebo EGFR TKI 3. generace.
   5. Předchozí léčba metastatickým NSCLC pomocí kontrolních inhibitorů imunoterapie.
   6. Velký chirurgický výkon do 4 týdnů od randomizace (s výjimkou umístění cévního vstupu a chirurgického zákroku jako součásti místní praxe pro léčbu mozkových metastáz, jak je uvedeno v zařazovacím kritériu 5).
   7. Léčba radioterapií na více než 30 % kostní dřeně nebo se širokým polem záření do 4 týdnů od randomizace.
   8. Léky nebo bylinné doplňky, o kterých je známo, že jsou silnými induktory CYP3A4 a které nejsou schopny přestat užívat během doporučeného vymývacího období před podáním první dávky osimertinibu, viz Tabulka 7: Léky, kterým je třeba se vyhnout a ochranné lhůty a Tabulka 8 POZNÁMKA: Všichni pacienti musí snažte se vyhnout současnému užívání jakýchkoli léků, bylinných doplňků a/nebo požívání potravin se známými indukčními účinky na CYP3A4
   9. Testovaný lék v rámci pěti poločasů rozpadu sloučeniny nebo 3 měsíců, podle toho, co je větší.
   10. Jakákoli jiná cytotoxická chemoterapie, zkoumaná činidla nebo jiná protinádorová léčiva z předchozího léčebného režimu nebo klinické studie do 14 dnů od randomizace.
2. Jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí léčby vyšší než CTCAE stupně 1 (s výjimkou alopecie stupně 2) v době zahájení studijní léčby.
3. Komprese míchy, pokud není asymptomatická a stabilní.
4. Leptomeningeální onemocnění.

5. Středně těžké nebo těžké symptomatické mozkové metastázy definované podle radiační onkologické skupiny akutní morbidity 3. až 4. stupně.

   POZNÁMKA:

   • Stupeň 3 se týká neurologických nálezů vyžadujících hospitalizaci pro počáteční léčbu.
   • Stupeň 4 označuje závažné neurologické postižení včetně paralýzy, kómatu nebo záchvatů více než třikrát týdně navzdory medikaci a vyžaduje hospitalizaci.
6. Mozkové metastázy v mozkovém kmeni.
7. Jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze a aktivní krvácivé diatézy, které podle názoru zkoušejícího činí pro pacienta nežádoucí účastnit se studie nebo které by ohrozily dodržování protokolu, nebo aktivní infekce včetně hepatitidy B, hepatitidy C a virus lidské imunodeficience (HIV). Screening na chronické stavy není nutný.
8. Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci osimertinibu.

9. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

   1. Klidový korigovaný QT interval (QTc) > 470 ms, získaný z elektrokardiogramu (EKG).
   2. Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG, např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně nebo srdeční blok druhého stupně.
   3. Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, abnormality elektrolytů (včetně: draslíku v séru/plazmě < LLN; hořčíku v séru/plazmě < LLN; vápníku v séru/plazmě < LLN), vrozeného syndromu dlouhého QT , rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let u příbuzných prvního stupně nebo jakákoli souběžná léčba, o které je známo, že prodlužuje QT interval.
10. Pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu (CLQTS)
11. Minulá anamnéza intersticiální plicní choroby (ILD), ILD vyvolaná léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby.

12. Nedostatečná zásoba kostní dřeně nebo funkce orgánů, jak prokazují některé z následujících laboratorních hodnot:

    1. Absolutní počet neutrofilů < 1,5 X 109/l
    2. Počet krevních destiček < 100 X 109/l
    3. Hemoglobin < 90 g/l
    4. Alaninaminotransferáza (ALT) > 2,5násobek horní hranice normy (ULN), pokud nejsou žádné prokazatelné jaterní metastázy nebo > 5násobek ULN v přítomnosti jaterních metastáz
    5. Aspartátaminotransferáza (AST) > 2,5krát ULN, pokud nejsou prokazatelné jaterní metastázy, nebo > 5krát ULN v přítomnosti jaterních metastáz.
    6. Celkový bilirubin > 1,5 násobek ULN, pokud nejsou žádné jaterní metastázy, nebo > 3 násobek ULN v přítomnosti zdokumentovaného Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie) nebo jaterních metastáz.
    7. Kreatinin > 1,5násobek ULN současně s clearance kreatininu < 50 ml/min (měřeno nebo vypočteno Cockcroftovou a Gaultovou rovnicí); potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze tehdy, když je kreatinin > 1,5násobek ULN.
13. Anamnéza přecitlivělosti na léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako Osimertinib nebo na kteroukoli pomocnou látku těchto látek.
14. Zapojení do plánování a provádění studie
15. Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.