Uno studio randomizzato di fase II di Osimertinib con o senza SRS per NSCLC mutato di EGFR con metastasi cerebrali (OUTRUN)

Criterio di inclusione:

1. Fornito consenso informato scritto
2. Ha raggiunto la maggiore età nel paese di cura (es. ≥ 18 anni in Australia; ≥ 21 anni a Singapore)
3. NSCLC documentato istologicamente o citologicamente
4. NSCLC metastatico, non suscettibile di chirurgia curativa o radioterapia curativa

5. Metastasi cerebrali che soddisfano i seguenti criteri;

   1. ≤ 10 lesioni/s visibili e misurabili alla risonanza magnetica di screening del protocollo;

      • Almeno una metastasi cerebrale trattabile con SRS
      • Le metastasi cerebrali definite ma di piccole dimensioni non per il trattamento SRS a causa delle dimensioni, a discrezione del medico, sono incluse nel totale
      • Le piccole lesioni equivoche non sono incluse nel totale
   2. Nessuna singola metastasi cerebrale superiore a 30 mm di diametro più lungo

   3. Volume totale delle metastasi cerebrali ≤ 15 cc;

      - Il volume totale delle metastasi cerebrali sullo screening del protocollo MRI deve utilizzare la formula (4/3) x (3,14159265359) x (1/2 x dimensione della lesione in centimetri)3. Tabella 1: Le stime del volume delle metastasi cerebrali forniscono una stima del volume delle metastasi cerebrali in base alla dimensione della lesione

   4. Diagnosticato de novo (cioè contemporaneamente a una nuova diagnosi di NSCLC) o sviluppato come nuova sede di progressione mentre era in prima linea con EGFR TKI

   NOTA: la chirurgia come parte della pratica locale per la gestione delle metastasi cerebrali è consentita ma deve essere completata tra le 2 e le 4 settimane prima della randomizzazione. I pazienti devono ancora soddisfare i criteri 5a, 5b e 5d prima dell'intervento chirurgico e avere almeno una lesione target post-operatoria per essere ammessi allo studio. Lesioni parzialmente o completamente resecate non devono essere utilizzate come lesione target per la valutazione MRI.

6. Mutazione EGFR documentata;

   1. I pazienti che hanno sviluppato metastasi cerebrali come sito di progressione della malattia durante il trattamento con TKI dell'EGFR di prima linea devono avere la mutazione T790M.
   2. Mutazione EGFR documentata (in qualsiasi momento dalla diagnosi iniziale di NSCLC) nota per essere sensibile a Osimertinib - Queste includono l'esone 19 del; L858R (esone 21); G719X (esone 18); L861G (esone 21); S768I (esone 20) e T790M (esone 20) NOTA: l'analisi delle mutazioni deve essere eseguita secondo la prassi locale. Vedere la sezione 7.1.1 per la pratica clinica raccomandata per l'analisi.

7. Sono una delle seguenti coorti:

   1. Cancro metastatico di prima linea: tutti i partecipanti di nuova diagnosi con mutazione EGFR sensibilizzante documentata (criterio 6) e metastasi intracraniche (criterio 5), con/senza malattia extracranica
   2. Cancro metastatico di seconda linea (T790M+): partecipanti che sono progrediti dopo la terapia con EGFR TKI di prima linea di 1a o 2a generazione con progressione intracranica (criterio 5), con/senza malattia extracranica e hanno documentato la mutazione T790M
   3. Cancro metastatico di seconda linea (T790M-): partecipanti senza mutazione T790M che sono progrediti dopo la terapia con EGFR TKI di prima linea di 1a o 2a generazione con progressione intracranica (criterio 5) ma non hanno malattia extracranica
   4. Cancro metastatico di seconda linea (T790M-): partecipanti senza mutazione T790M che sono progrediti dopo terapia con TKI EGFR di prima linea di 1a o 2a generazione con progressione intracranica (criterio 5) ma con malattia extracranica stabile
8. Karnofsky performance status 60-100 (ECOG performance status ≤2) senza deterioramento rispetto alle 2 settimane precedenti e un'aspettativa di vita minima di 12 settimane

9. Pazienti di sesso femminile che;

   1. - sono disposti a utilizzare adeguate misure contraccettive fino a 6 settimane dopo la dose finale del trattamento in studio
   2. non stanno allattando
   3. avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione se potenzialmente fertile o avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri allo screening:

   io. Post-menopausa definita come di età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni ii. Le donne di età inferiore a 50 anni sarebbero considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione iii. Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube

10. Pazienti di sesso maschile che desiderano utilizzare la contraccezione di barriera (ad es. preservativi) fino a 4 mesi dopo la dose finale del trattamento in studio

Criteri di esclusione:

1. Trattamento con uno dei seguenti:

   1. Precedente terapia sistemica per pazienti con NSCLC metastatico di nuova diagnosi e metastasi cerebrali de novo.

      NOTA: è consentita una precedente chemioterapia adiuvante o chemioterapia utilizzata come radiosensibilizzazione seguita da immunoterapia di mantenimento per NSCLC in stadio iniziale non resecabile se tali trattamenti sono stati effettuati più di 6 mesi fa.

   2. Precedente radioterapia dell'intero cervello (WBRT)
   3. Metastasi cerebrali radiologicamente progressive sottoposte a precedente SRS (pazienti di seconda linea)
   4. Precedente trattamento con Osimertinib o un TKI EGFR di terza generazione.
   5. Precedente trattamento con immunoterapia con inibitori del checkpoint per NSCLC metastatico.
   6. Chirurgia maggiore entro 4 settimane dalla randomizzazione (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare e la chirurgia come parte della pratica locale per la gestione delle metastasi cerebrali, come indicato nel criterio di inclusione 5).
   7. Trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla randomizzazione.
   8. Farmaci o integratori a base di erbe noti per essere potenti induttori del CYP3A4 e non sono in grado di interromperne l'uso entro il periodo di lavaggio raccomandato prima di ricevere la prima dose di Osimertinib, vedere Tabella 7: Farmaci da evitare e periodi di sospensione e Tabella 8 NOTA: tutti i pazienti devono cercare di evitare l'uso concomitante di farmaci, integratori a base di erbe e/o l'ingestione di alimenti con noti effetti induttori sul CYP3A4
   9. Un farmaco sperimentale entro cinque emivite del composto o 3 mesi, qualunque sia maggiore.
   10. Qualsiasi altra chemioterapia citotossica, agenti sperimentali o altri farmaci antitumorali da un precedente regime di trattamento o studio clinico entro 14 giorni dalla randomizzazione.
2. Eventuali tossicità irrisolte derivanti da una terapia precedente superiore al grado 1 CTCAE (ad eccezione dell'alopecia di grado 2) al momento dell'inizio del trattamento in studio.
3. Compressione del midollo spinale a meno che non sia asintomatica e stabile.
4. Malattia leptomeningea.

5. Metastasi cerebrali sintomatiche moderate o gravi definite secondo il grado di morbilità acuta da 3 a 4 del gruppo oncologico di radioterapia.

   NOTA:

   • Il grado 3 si riferisce a risultati neurologici che richiedono il ricovero in ospedale per la gestione iniziale.
   • Il grado 4 si riferisce a gravi compromissioni neurologiche tra cui paralisi, coma o convulsioni più di tre volte alla settimana nonostante i farmaci e richiede il ricovero in ospedale.
6. Metastasi cerebrali nel tronco encefalico.
7. Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, inclusa ipertensione incontrollata e diatesi emorragica attiva, che a parere dello sperimentatore rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che metterebbe a repentaglio la conformità al protocollo, o infezione attiva inclusa l'epatite B, l'epatite C e virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.
8. Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di Osimertinib.

9. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

   1. Intervallo QT corretto a riposo (QTc) > 470 msec, ottenuto da un elettrocardiogramma (ECG).
   2. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo, ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado o blocco cardiaco di secondo grado.
   3. Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, anomalie elettrolitiche (inclusi: potassio sierico/plasmatico < LLN; magnesio sierico/plasmatico < LLN; calcio sierico/plasmatico < LLN), sindrome congenita del QT lungo , storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT.
10. Pazienti con sindrome congenita del QT lungo (CLQTS)
11. Storia medica passata di malattia polmonare interstiziale (ILD), ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.

12. Inadeguata riserva di midollo osseo o funzione d'organo come dimostrato da uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio:

    1. Conta assoluta dei neutrofili < 1,5 X 109/L
    2. Conta piastrinica < 100 X 109/L
    3. Emoglobina < 90 g/L
    4. Alanina aminotransferasi (ALT) > 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o > 5 volte ULN in presenza di metastasi epatiche
    5. Aspartato aminotransferasi (AST) > 2,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o > 5 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche.
    6. Bilirubina totale > 1,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche o > 3 volte l'ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche.
    7. Creatinina > 1,5 volte ULN in concomitanza con clearance della creatinina < 50 ml/min (misurata o calcolata dall'equazione di Cockcroft e Gault); la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è > 1,5 volte l'ULN.
13. Anamnesi di ipersensibilità a farmaci con struttura chimica o classe simile a Osimertinib o a qualsiasi eccipiente di questi agenti.
14. Coinvolgimento nella progettazione e conduzione dello studio
15. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.