Randomizowane badanie fazy II dotyczące stosowania ozymertynibu z SRS lub bez SRS w przypadku NSCLC z mutacją EGFR i przerzutami do mózgu (OUTRUN)

Kryteria przyjęcia:

1. Pod warunkiem pisemnej świadomej zgody
2. Osiągnął pełnoletniość w kraju leczenia (tj. ≥ 18 lat w Australii; ≥ 21 lat w Singapurze)
3. NSCLC udokumentowany histologicznie lub cytologicznie
4. NSCLC z przerzutami, niekwalifikujący się do radykalnej operacji lub radykalnej radioterapii

5. Przerzuty do mózgu spełniające następujące kryteria;

   1. ≤ 10 zmian/s widocznych i mierzalnych w protokole badania przesiewowego MRI;

      • Co najmniej jeden przerzut do mózgu, który można leczyć SRS
      • Określone, ale małe przerzuty do mózgu, które nie są przeznaczone do leczenia SRS ze względu na rozmiar, według uznania lekarza, są uwzględnione w sumie
      • Niejednoznaczne małe uszkodzenia nie są uwzględniane w sumie
   2. Żaden pojedynczy przerzut do mózgu przekraczający najdłuższą średnicę 30 mm

   3. Całkowita objętość przerzutów do mózgu ≤ 15 cm3;

      - Całkowita objętość przerzutów do mózgu w protokole badania przesiewowego MRI powinna być wyrażona wzorem (4/3) x (3,14159265359) x (1/2 x wielkość zmiany w centymetrach)3. Tabela 1: Szacunkowa objętość przerzutów do mózgu zawiera oszacowanie objętości przerzutów do mózgu na podstawie wielkości zmiany

   4. Zdiagnozowany de novo (tj. w tym samym czasie z nowym rozpoznaniem NSCLC) lub rozwinięty jako nowe miejsce progresji podczas pierwszego rzutu EGFR TKI

   UWAGA: Operacja jako część lokalnej praktyki leczenia przerzutów do mózgu jest dozwolona, ​​ale musi zostać zakończona w okresie od 2 do 4 tygodni przed randomizacją. Aby kwalifikować się do badania, pacjenci nadal muszą spełniać kryteria 5a, 5b i 5d przed zabiegiem chirurgicznym oraz mieć co najmniej jedną docelową zmianę chorobową po zabiegu chirurgicznym. Zmiany, które zostały częściowo lub całkowicie usunięte, nie powinny być używane jako zmiana docelowa do oceny MRI.

6. Udokumentowana mutacja EGFR;

   1. Pacjenci, u których rozwinęły się przerzuty do mózgu jako miejsce progresji choroby podczas pierwszego rzutu TKI EGFR, muszą mieć mutację T790M.
   2. Udokumentowana mutacja EGFR (w dowolnym momencie od początkowego rozpoznania NSCLC), o której wiadomo, że jest wrażliwa na ozymertynib – obejmuje ekson 19 del; L858R (egzon 21); G719X (egzon 18); L861G (egzon 21); S768I (egzon 20) i T790M (ekson 20) UWAGA: Analizę mutacji należy przeprowadzić zgodnie z lokalną praktyką. Patrz sekcja 7.1.1 dla zalecanej praktyki klinicznej do analizy.

7. Należysz do następujących kohort:

   1. Rak z przerzutami pierwszego rzutu: wszyscy nowo zdiagnozowani uczestnicy z udokumentowaną mutacją EGFR powodującą uczulenie (kryterium 6) i przerzutami wewnątrzczaszkowymi (kryterium 5), z/bez choroby pozaczaszkowej
   2. Rak z przerzutami drugiego rzutu (T790M+): Uczestnicy, u których wystąpiła progresja po terapii TKI EGFR pierwszej lub drugiej generacji z progresją wewnątrzczaszkową (kryterium 5), z/bez choroby pozaczaszkowej i udokumentowaną mutacją T790M
   3. Rak z przerzutami drugiego rzutu (T790M-): Uczestnicy bez mutacji T790M, u których doszło do progresji po terapii TKI EGFR 1. lub 2. generacji z progresją wewnątrzczaszkową (kryterium 5), ale bez choroby pozaczaszkowej
   4. Rak z przerzutami drugiego rzutu (T790M-): Uczestnicy bez mutacji T790M, u których wystąpiła progresja choroby po pierwszej linii terapii TKI EGFR 1. lub 2. generacji z progresją wewnątrzczaszkową (kryterium 5), ale ze stabilną chorobą pozaczaszkową
8. Stan sprawności Karnofsky'ego 60-100 (stan sprawności ECOG ≤2) bez pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni i minimalna oczekiwana długość życia 12 tygodni

9. Pacjentki, które;

   1. chcą stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne do 6 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
   2. nie karmią piersią
   3. mieć negatywny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem dawkowania, jeśli są w stanie zajść w ciążę lub mają dowód na to, że nie mogą zajść w ciążę poprzez spełnienie jednego z następujących kryteriów podczas badania przesiewowego:

   ja. Okres pomenopauzalny definiowany jako wiek powyżej 50 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych ii. Kobiety w wieku poniżej 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami, a poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) będą mieścić się w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji iii. Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale bez podwiązania jajowodów

10. Pacjenci płci męskiej, którzy chcą stosować antykoncepcję mechaniczną (tj. prezerwatywy) do 4 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku

Kryteria wyłączenia:

1. Leczenie dowolnym z poniższych:

   1. Wcześniejsza terapia systemowa u pacjentów z nowo rozpoznanym NSCLC z przerzutami i przerzutami de novo do mózgu.

      UWAGA: Wcześniejsza chemioterapia adjuwantowa lub chemioterapia stosowana jako radiouczulanie, po której następuje immunoterapia podtrzymująca nieoperacyjnego NSCLC we wczesnym stadium, jest dozwolona, ​​jeśli takie leczenie miało miejsce ponad 6 miesięcy temu.

   2. Wcześniejsza radioterapia całego mózgu (WBRT)
   3. Radiologicznie postępujące przerzuty do mózgu, które przeszły wcześniej SRS (pacjenci drugiego rzutu)
   4. Wcześniejsze leczenie ozymertynibem lub TKI EGFR 3. generacji.
   5. Wcześniejsze leczenie immunoterapią inhibitorami punktów kontrolnych w przerzutowym NSCLC.
   6. Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni od randomizacji (z wyłączeniem zakładania dostępu naczyniowego i zabiegu chirurgicznego w ramach lokalnej praktyki leczenia przerzutów do mózgu, jak określono w kryterium włączenia 5).
   7. Leczenie radioterapią ponad 30% szpiku kostnego lub szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni od randomizacji.
   8. Leki lub suplementy ziołowe, o których wiadomo, że są silnymi induktorami CYP3A4 i których nie można zaprzestać stosowania w zalecanym okresie wypłukiwania przed otrzymaniem pierwszej dawki ozymertynibu, patrz Tabela 7: Leki, których należy unikać i okresy karencji oraz Tabela 8. UWAGA: Wszyscy pacjenci muszą staraj się unikać jednoczesnego stosowania jakichkolwiek leków, suplementów ziołowych i/lub spożywania pokarmów o znanym działaniu indukującym CYP3A4
   9. Badany lek w ciągu pięciu okresów półtrwania związku lub 3 miesięcy, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
   10. Jakakolwiek inna cytotoksyczna chemioterapia, badane środki lub inne leki przeciwnowotworowe z poprzedniego schematu leczenia lub badania klinicznego w ciągu 14 dni od randomizacji.
2. Wszelkie nierozwiązane toksyczności z wcześniejszej terapii większe niż stopień 1 według CTCAE (z wyjątkiem łysienia stopnia 2) w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
3. Ucisk rdzenia kręgowego, chyba że bezobjawowy i stabilny.
4. Choroba leptomeningalna.

5. Umiarkowane lub ciężkie objawowe przerzuty do mózgu zdefiniowane zgodnie z grupą radioterapii onkologicznej stopnia zachorowalności ostrej od 3 do 4.

   UWAGA:

   • Stopień 3 odnosi się do objawów neurologicznych wymagających hospitalizacji w celu wstępnego leczenia.
   • Stopień 4 odnosi się do poważnych zaburzeń neurologicznych, w tym paraliżu, śpiączki lub drgawek, występujących częściej niż trzy razy w tygodniu pomimo leków i wymaga hospitalizacji.
6. Przerzuty do mózgu w pniu mózgu.
7. Jakiekolwiek objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego i czynnych skaz krwotocznych, które w opinii badacza czynią niepożądanym udział pacjenta w badaniu lub które zagrażałyby przestrzeganiu protokołu, lub czynna infekcja, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B, zapalenie wątroby C i ludzki wirus niedoboru odporności (HIV). Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane.
8. Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe, niezdolność do połknięcia przygotowanego produktu lub wcześniejsza znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiałaby odpowiednie wchłanianie ozymertynibu.

9. Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

   1. Spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTc) > 470 ms, uzyskany z elektrokardiogramu (EKG).
   2. Wszelkie klinicznie istotne nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca trzeciego stopnia lub blok serca drugiego stopnia.
   3. Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, zaburzenia elektrolitowe (w tym: stężenie potasu w surowicy/osoczu < DGN; stężenie magnezu w surowicy/osoczu < DGN; stężenie wapnia w surowicy/osoczu < DGN), wrodzony zespół wydłużonego QT , wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego odstępu QT lub niewyjaśnionej nagłej śmierci poniżej 40.
10. Pacjenci z wrodzonym zespołem wydłużonego QT (CLQTS)
11. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD), śródmiąższowa choroba płuc wywołana lekami, popromienne zapalenie płuc wymagające leczenia sterydami lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc w wywiadzie.

12. Niewystarczająca rezerwa szpiku kostnego lub czynność narządu wykazana przez którekolwiek z poniższych wyników badań laboratoryjnych:

    1. Bezwzględna liczba neutrofili < 1,5 X 109/l
    2. Liczba płytek krwi < 100 X 109/l
    3. Hemoglobina < 90 g/l
    4. Aminotransferaza alaninowa (ALT) > 2,5-krotność górnej granicy normy (GGN), jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub > 5-krotność GGN przy obecności przerzutów do wątroby
    5. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) > 2,5 razy GGN, jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub >5 razy GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby.
    6. Stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5-krotności GGN, jeśli nie ma przerzutów do wątroby lub >3-krotności GGN, jeśli występuje udokumentowany zespół Gilberta (nieskoniugowana hiperbilirubinemia) lub przerzuty do wątroby.
    7. kreatynina > 1,5-krotności GGN jednocześnie z klirensem kreatyniny < 50 ml/min (zmierzonym lub obliczonym za pomocą równania Cockcrofta i Gaulta); potwierdzenie klirensu kreatyniny jest wymagane tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny przekracza 1,5-krotność GGN.
13. Historia nadwrażliwości na leki o podobnej budowie chemicznej lub klasie do ozymertynibu lub jakichkolwiek substancji pomocniczych tych leków.
14. Zaangażowanie w planowanie i prowadzenie badań
15. Ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.