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오시머티닙 내성 비소세포폐암(NSCLC)을 치료하기 위한 오시머티닙과 아스피린의 조합

2020년 7월 22일 업데이트: Yong He, Daping Hospital and the Research Institute of Surgery of the Third Military Medical University

3세대 표피 성장 인자 수용체-티로신 키나제 억제제(EGFR-TKI) 오시머티닙으로 질병이 진행된 환자에서 오시머티닙과 아스피린 병용의 효능을 평가하기 위한 전향적 관찰 시험

3세대 epidermal growth gactor receptor-tyrosine Kinase Inhibitor(EGFR-TKI) osimertinib은 EGFR 민감성 돌연변이와 T790M 돌연변이(PMID 27959700)에 대해 분명한 치료 효과가 있지만 후천적 약물 내성이 발생할 것입니다. 이전 연구에서는 세포 사멸 탈출이 EGFR-TKI 내성으로 이어질 수 있음을 보여줍니다. Osimertinib 내성 세포는 PI3K/AKT/BIM 활성화의 비정상적인 활성화를 나타냅니다(PMID 28765329). 전통적인 약물인 아스피린은 효과적으로 AKT 인산화를 감소시키고 BIM(PMID 28881293)을 활성화할 수 있습니다. 따라서 연구자들은 아스피린이 PI3K/AKT/BIM 신호 경로를 감소시킨 다음 오시머티닙 내성 세포의 세포사멸을 촉진할 수 있다고 추측합니다. 현재 연구는 EGFR/T790M 돌연변이 환자에서 아스피린과 오시머티닙의 조합을 평가하는 것을 목표로 합니다.

연구 개요

상태

아직 모집하지 않음

정황

개입 / 치료

상세 설명

가역적 소분자 EGF 수용체 티로신 키나제 억제제(EGFR-TKI)는 EGFR 활성화 돌연변이가 있는 비소세포폐암(NSCLC) 환자에서 극적인 치료 효능을 보였으며 이러한 환자의 표준 1차 요법으로 권장되었습니다. . 그러나 우수한 초기 임상 반응에도 불구하고 거의 모든 환자에서 약 10개월의 평균 기간 후에 결국 약물 내성이 발생합니다(PMID 26497205). 오시머티닙은 T790M 돌연변이로 인해 1세대 EGFR-TKI에 내성이 있는 NSCLC 환자를 치료하는 데 사용되는 3세대 EGFR-TKI입니다. 그러나 오시머티닙은 후천적 약제내성(PMID 27959700)이라는 문제에 직면해 있다. 따라서 NSCLC 환자의 생존율을 향상시키기 위해 Osimertinib에 대한 치료 내성을 극복하기 위한 혁신적인 치료 전략이 절실히 필요합니다.

획득된 Osimertinib 내성의 기본 분자 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않았습니다. 이전 연구에서는 폐암에서 오시머티닙에 대한 후천적 내성의 대부분을 설명하는 한 가지 주요 메커니즘이 엑손 20 C797S 돌연변이 등에 의해 매개됨을 보여주었습니다(PMID 29596911). 더 많은 분자 메커니즘이 아직 발견되지 않았습니다. Apoptosis는 다세포 유기체에서 발생하는 프로그램된 세포 죽음의 과정입니다. 생화학적 사건은 특징적인 세포 변화(형태) 및 죽음을 초래합니다. 이러한 변화에는 기포, 세포 수축, 핵 단편화, 염색질 응축, 염색체 DNA 단편화 및 전체 mRNA 붕괴가 포함됩니다. Apoptosis는 1세대 EGFR-TKI(PMID 29731879)에 대한 약물 내성과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 연구자들은 이전에 세포사멸이 Osimertinib 내성(PMID 28765329)과도 관련이 있음을 발견했습니다. 따라서 세포사멸을 촉진하는 것이 오시머티닙 치료에 대한 반응을 개선하는 효과적인 방법일 수 있습니다.

수사관 그룹은 수년 동안 폐암 표적 치료에 집중해 왔습니다. 이전에 연구자들은 1세대 EGFR-TKI와 함께 메트포르민이 TKI의 효과를 향상시킬 수 있다고 보고했습니다(PMID 24644001). 따라서 연구자들은 약물 조합 접근법이 오시머티닙 내성을 극복할 수 있는지 추가로 질문했습니다. 아스피린은 가와사키병, 심낭염, 류마티스에 널리 사용되며 내약성이 좋은 약물이며, 대장암에서 암 위험과 사망률이 감소한다는 임상적 근거가 보고된 이후 잠재적인 항암제로서 큰 관심을 불러일으키고 있습니다. 아스피린은 종양 세포 및 마우스 모델에서 놀라운 항종양 특성을 나타냅니다. 그것은 폐암 세포의 성장을 강력하게 억제하고 Sorafenib(PMID: 28857200)을 포함한 TKI 제제와의 조합은 이종이식 모델에서 RAS-돌연변이 암 성장 및 장기간 완화를 상당히 억제했습니다. 흥미롭게도, 아스피린 노출은 세포자멸사를 촉진함으로써 아스피린이 오시머티닙 내성을 극복할 수 있음을 시사하는 세포자멸사를 상당히 촉진했습니다.

여기에서 연구자 그룹은 임상에서 오시머티닙과 아스피린을 함께 복용한 몇몇 환자들이 우수한 효과를 보였다는 것을 관찰했습니다. 따라서 연구자들은 아스피린과 오시머티닙의 병용이 1st 내성 폐암 환자에서 오시머티닙의 효능을 향상시킬 수 있는지를 관찰하기 위해 본 임상 시험을 수행합니다. T790M을 사용한 세대 EGFR-TKI.

연구 유형

관찰

등록 (예상)

100

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 연락처

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

14년 (성인, 고령자)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

연구 대상 성별

모두

샘플링 방법

확률 샘플

연구 인구

환자는 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 EGFR-돌연변이가 있고 이전에 3세대 EGFR-TKI 오시머티닙으로 질병이 진행된 폐의 비소세포 암종이 있어야 합니다.

설명

포함 기준:

•환자는 EGFR-돌연변이가 있고 이전에 3세대 EGFR-TKI 오시머티닙으로 질병이 진행된 폐의 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 비소세포 암종이 있어야 합니다.

환자는 측정 가능한 IV기 질환(M1a, M1b 병기 또는 재발성 질환 포함)이 있어야 합니다(종양 결절 전이(TNM) 분류 시스템 7판에 따름). 그러나 동측 폐엽에 결절이 있는 T4NX 질환(III B기) 환자는 과거 대조군에 포함되지 않았기 때문에 적합하지 않습니다.

  • 환자의 연령은 18세 이상 75세 미만입니다.
  • 환자는 기대 수명이 12주 이상이어야 합니다.
  • 환자는 ECOG(electrocorticography) 성능 상태가 0 또는 1(Karnofsky > 70)이어야 합니다.
  • 환자는 무작위 배정 전 1주 이내에 아래에 정의된 바와 같이 정상적인 장기 및 골수 기능을 가져야 합니다. 절대 호중구 수 >1,500/mL 혈소판 > 100,000/mL 총 빌리루빈: 정상 기관 한도 내 AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 2.5 X 정상 크레아티닌의 기관 상한 < 1.5 X 단백뇨에 대한 정상 소변 딥스틱의 기관 상한 < 1+. 소변 딥스틱이 > 1+인 경우 단백질에 대한 24시간 소변은 연구에 참여할 수 있도록 24시간 동안 < 500mg의 단백질을 입증해야 합니다.

가임 여성과 남성은 연구 참여 전과 연구 참여 기간 동안 적절한 피임법(호르몬 또는 장벽 피임법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 여성이 본 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 치료 의사에게 알려야 합니다.

  • 환자는 국제 정규화 비율(INR)이 1.5 미만이고 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT)이 무작위 배정 전 1주 이내에 정상 상한보다 크지 않아야 합니다.
  • 고혈압 병력이 있는 환자는 안정적인 항고혈압 요법으로 잘 조절되어야 합니다(수축기 <150/이완기 <100).
  • 환자는 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력이 있어야 합니다.

제외 기준:

  • 진행 중이거나 활동성 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥, 위궤양, 혈우병, 혈소판 감소증, 활동성 출혈, 포다그라, 신부전 또는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병이 있는 환자 연구 요구 사항 준수를 제한합니다.
  • 아스피린(> 325mg/일) 또는 혈소판 기능을 억제하는 것으로 알려진 비스테로이드성 항염증제로 매일 만성적으로 치료를 받는 환자. 디피리다몰(페르산틴), 티클로피딘(티클리드), 클로피도그렐(플라빅스) 및/또는 실로스타졸(플레탈)도 허용되지 않습니다.
  • 치료적 항응고제를 투여받는 환자. 정맥 접근 장치의 예방적 항응고는 섹션 3.10을 충족하는 경우 허용됩니다. 출혈 위험이 증가할 수 있으므로 베바시주맙으로 치료하는 동안 DVT 예방을 위해 저용량 헤파린 또는 저분자량 헤파린을 사용하는 환자를 치료할 때 주의해야 합니다.
  • 화학 요법의 사전 사용.
  • 연구 시작 전 2주 이내에 면역 요법, 호르몬 요법 및/또는 방사선 요법을 받는 환자. 참고: 투여된 이러한 제제로 인해 부작용으로부터 회복되지 않은 사람은 자격이 없는 것으로 간주됩니다.
  • 다른 연구용 제제를 받는 환자.
  • 조절되지 않는 뇌전이 환자. 참고: 뇌 전이가 있는 환자는 최소 2주 동안 국소 치료(수술 또는 방사선) 후 안정적인 신경학적 상태를 가져야 하며 신경학적 및 기타 부작용의 평가를 혼란스럽게 하는 신경학적 기능 장애가 없어야 합니다.
  • 오시머티닙 및 아스피린 또는 연구에 사용된 다른 제제와 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력이 있는 환자는 제외됩니다.
  • 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성 참고: 이 연구에 사용된 제제가 태아에게 기형을 유발할 수 있기 때문에 임산부는 이 연구에서 제외되었습니다. 산모의 파클리탁셀 치료에 이차적으로 영향을 미치는 영아의 부작용에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있기 때문에 모유 수유 여성도 이 연구에서 제외됩니다.
  • 골수 억제 요법으로 치료할 때 치명적인 감염의 가능성으로 인해 조합 항레트로바이러스 요법에서 HIV 양성인 환자.

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 관찰 모델: 보병대
  • 시간 관점: 유망한

코호트 및 개입

그룹/코호트
개입 / 치료
오시머티닙과 아스피린
오시머티닙과 아스피린은 하루에 한 번 80mg과 100mg의 용량으로 시작하여 식사와 함께 경구 투여합니다. 아스피린 치료는 가능하면 TKI 치료를 시작하기 1주일 전에 시작할 것이지만 TKI 치료는 아스피린 로딩을 위해 지연되지 않습니다. 약물: 오시머티닙과 아스피린은 매일 한 번 투여됩니다. 피험자가 완전 반응, 부분 반응, 안정적인 질병 또는 허용할 수 없는 독성을 나타내는 경우.
의약품: 아스피린
아세틸살리실산(ASA)으로도 알려진 아스피린은 통증, 발열 또는 염증을 치료하는 데 사용되는 매우 안전한 약물입니다.
다른 이름들:
  • ASP
의약품: 오시머티닙
Azd9291로도 알려진 오시머티닙은 T790M 돌연변이로 인해 1세대 EGFR-TKI에 내성이 있는 NSCLC 환자를 치료하는 데 사용되는 3세대 EGFR-TKI입니다. 2015년 FDA에서 임상 적용 승인을 받았습니다.
다른 이름들:
  • OSI
오시머티닙
오시머티닙은 1일 1회 80mg부터 식사와 함께 경구 투여합니다. 약물: 오시머티닙은 매일 1회 투여됩니다. 피험자가 완전 반응, 부분 반응, 안정적인 질병 또는 허용할 수 없는 독성을 나타내는 경우.
의약품: 오시머티닙
Azd9291로도 알려진 오시머티닙은 T790M 돌연변이로 인해 1세대 EGFR-TKI에 내성이 있는 NSCLC 환자를 치료하는 데 사용되는 3세대 EGFR-TKI입니다. 2015년 FDA에서 임상 적용 승인을 받았습니다.
다른 이름들:
  • OSI

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
레지스트 1.1에 따른 객관적 반응률(ORR)
기간: 2 년
3세대 EGFR-TKI 오시머티닙으로 전이성 폐선암 질환이 진행된 환자에서 오시머티닙과 아스피린 병용 요법에 대한 반응 및 객관적 반응률을 평가합니다.
2 년

2차 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
저항 1.1에 따른 질병 제어율(DCR)
기간: 2 년
3세대 EGFR-TKI 오시머티닙으로 전이성 폐선암 질환이 진행된 환자에서 오시머티닙과 아스피린 병용 요법에 대한 반응 및 질병 조절률을 평가합니다.
2 년
저항에 따른 진행 시간(TTP) 1.1
기간: 2 년
3세대 EGFR-TKI 오시머티닙에 대한 전이성 폐선암 질환 진행 환자에서 오시머티닙과 아스피린 병용 요법에 대한 반응 및 진행까지의 시간을 평가합니다.
2 년
저항 1.1에 따른 응답 지속 시간(DOR)
기간: 2 년
3세대 EGFR-TKI 오시머티닙으로 진행된 전이성 폐선암 질환 환자에서 오시머티닙과 아스피린 병용 요법에 대한 반응 및 반응 기간을 평가합니다.
2 년

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

Daping Hospital and the Research Institute of Surgery of the Third Military Medical University

간행물 및 유용한 링크

연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.

일반 간행물

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (예상)

2020년 8월 1일

기본 완료 (예상)

2021년 12월 31일

연구 완료 (예상)

2022년 12월 31일

연구 등록 날짜

최초 제출

2018년 4월 24일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2018년 5월 20일

처음 게시됨 (실제)

2018년 5월 22일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2020년 7월 23일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2020년 7월 22일

마지막으로 확인됨

2020년 7월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • COAST 2

개별 참가자 데이터(IPD) 계획

개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?

미정

약물 및 장치 정보, 연구 문서

미국 FDA 규제 의약품 연구

아니

미국 FDA 규제 기기 제품 연구

아니

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