심정지 후 저산소성 허혈성 뇌 손상의 병태생리학적 표현형 간의 묘사 (DIFFUSION)

목적: 확산과 관류 의존성을 보이는 저산소성 허혈성 뇌손상 환자를 구별하는 방법을 개발하고자 한다. 둘째, 산소 전달의 확산 제한을 담당하는 기본 메커니즘을 조사합니다.

가설:

1. PD 환자는 저탄소환기 동안 CBF가 감소할 때 O2EF가 증가하는 반면 DL 환자는 O2EF의 최소 변화를 나타내어 확산성 O2 수송 장애가 있음을 나타냅니다.
2. 혈청 뇌 바이오마커는 DL 대 PD에서 더 클 것이며, 이는 BBB 투과성, 신경교 및 축삭 손상을 나타냅니다.
3. 젖산/피루브산 비율은 DL 대 PD 환자에서 증가할 것이며 이는 미토콘드리아 기능 장애를 나타냅니다.
4. 임상 신경학적 결과는 PD에 비해 DL 환자에서 더 나쁠 것입니다.
5. DL 환자의 경정맥구 대 동맥 순환에서 대식세포 및 관련 순환 면역 세포의 비율이 감소할 것입니다.

정당화:

이 연구 프로젝트는 저산소성 허혈성 뇌 손상(HIBI)의 병태생리학적 표현형을 전향적으로 구별하고 기본 메커니즘을 설명하며 관련 임상 결과를 결정하는 것을 목표로 합니다. 캐나다에서는 매년 약 40,000명이 심장마비를 겪습니다. 심정지 후 발생하는 뇌손상인 HIBI는 심정지 후 불리한 결과를 결정하는 주된 요인이며, 환자의 5-15%만이 호의적인 신경학적 결과를 경험합니다. 나머지 HIBI 생존자는 상당한 신경정신과적 후유증과 상당한 의료 비용(환자당 연간 ~$160,000)을 경험할 수 있습니다. 이러한 음울한 결과를 감안할 때 결과를 개선할 수 있는 중요한 기회가 존재합니다.

HIBI 병리생리학은 순환 정지 동안 1차 허혈성 손상 및 자발 순환 복귀(ROSC) 후 2차 손상을 특징으로 합니다. 이 2차 손상은 상당 부분 소생 후 대뇌 산소 공급(CDO2)이 부적절하기 때문에 발생합니다. CDO2는 뇌관류압(CPP)[평균 동맥압(MAP) - 두개내압(ICP)]에 비례하는 뇌혈류(CBF)에 의존합니다. 대부분의 HIBI 병태생리학이 낮은 - 정상 ICP를 특징으로 하는 경우, 중환자 치료 환경에서 전체 CDO2의 주요 생리학적 결정 요인은 MAP입니다.

관찰 연구는 저혈압(MAP 및 CBF 감소)을 불리한 신경학적 결과와 연관시켰습니다. 그러나 균일한 MAP 증가의 무작위 대조 시험은 임상적 또는 생물학적 효능을 입증하지 못했습니다. 소생술 후 기간에 MAP 최적화의 인식된 중요성과 임상적 효능의 부족 사이의 이러한 불일치는 HIBI의 병태생리학에 대한 이해에 누락된 격차가 존재할 수 있음을 시사합니다. 균일한 MAP 증가의 단순한 접근 방식은 일단 산소가 대뇌 모세혈관에 전달되면 혈액 뇌 장벽(BBB)을 가로질러 정상적인 산소 확산이 발생하고 정상적인 세포 산소 이용이 신경 호기성 대사에서 최고조에 달한다고 가정합니다. 대뇌 대사 항상성은 대류 산소 전달, BBB를 통한 확산 및 미토콘드리아에 의한 정상적인 세포 이용의 통합에 근거합니다. 즉, CBF와 CDO2를 증가시키면 뇌에 더 많은 산소를 공급하지만 이 전략은 산소 캐스케이드의 한 가지 구성 요소만 다루고 산소 확산 및 이용의 중요한 역할을 무시합니다. 최근 우리 연구 그룹은 침습적 신경 모니터링 안내 목표 지향적 관리에도 불구하고 HIBI 환자가 계속해서 뇌 저산소증의 상당한 부담을 경험하고 있음을 입증했습니다. 사후 분석에서 우리는 산소 전달의 확산 제한(DL)을 나타내는 HIBI 환자의 하위 집합에서 독특한 병태생리학적 표현형을 시연했습니다. 이 경우 대뇌 모세혈관에 대한 대류성 CDO2를 최적화했음에도 불구하고 환자의 실질 조직으로의 산소 확산이 억제되었습니다. HIBI에서 이러한 발견을 뒷받침하는 정확한 병태생리학적 메커니즘은 알려져 있지 않습니다. 반대로, 이 센티넬 작업은 또한 HIBI 환자의 다른 하위 집합이 전신 관류에 의존하는 실질로 온전한 산소 확산을 나타냈다는 것을 입증했습니다. HIBI의 이 두 가지 병태생리학적 표현형(확산 제한[DL] 및 관류 의존성[PD])은 소생술 후 치료에 중요한 의미를 지니지만 핵심 연구 질문은 남아 있습니다. 특히, 이러한 표현형을 전향적으로 확인하고 DL을 뒷받침하는 메커니즘을 설명하고 DL과 PD 사이의 임상 결과를 조사하는 것이 매우 중요합니다.

DL의 염증 및 2차 손상: 기본 2차 손상의 정확한 메커니즘과 확산 제한에 대한 기여도는 명확하지 않습니다. 최근에 우리 연구 그룹은 뇌 저산소증과 확산 제한을 나타내는 HIBI 환자의 뇌 실질/신경혈관 단위에서 인터루킨-6의 순 방출을 입증했습니다. 핵심 염증 유발 사이토카인인 인터루킨-6은 염증 캐스케이드, 백혈구 투석, 대식세포 활성화 및 추가적인 하류 염증 매개체의 방출의 개시를 담당합니다. 이러한 조절되지 않는 면역 반응의 절정은 뉴런 기능 장애, 세포 사멸 및 세포 사멸과 관련이 있습니다. 따라서, HIBI에서 이 조절되지 않는 염증 캐스케이드에 참여하는 면역 세포 아형의 비율을 이해하는 것은 취약한 신경 조직의 보존을 위해 염증 캐스케이드를 조절하는 것을 목표로 하는 요법을 개발하는 데 필수적입니다.

목표:

목표 1(일차 결과): 저탄산 환기로 CBF 감소에 이차적으로 발생하는 산소 추출 비율(O2EF)의 변화를 정량화하여 HIBI 환자에서 DL 대 PD의 존재를 확인합니다.

목표 2(2차 결과): DL 대 PD가 있는 HIBI 환자의 혈청 뇌 바이오마커의 차이를 비교하기 위함.

목표 3(2차 결과): DL 대 PD가 있는 HIBI 환자의 젖산염/피루브산염 비율의 차이를 비교합니다.

목표 4(3차 결과): DL 대 PD가 있는 HIBI 환자의 신경학적 임상 결과의 차이를 비교하기 위함.

목표 5(3차 결과): DL 환자의 동맥 및 경정맥 전구 위치 사이의 순환 면역 세포(대식세포) 및 희귀 아형의 비율 차이를 비교합니다.

연구 설계: 이것은 전향적 관찰 연구가 될 것입니다. 연구 개요: 이 연구는 밴쿠버 종합 병원에서 수행됩니다. 대리 결정권자로부터 정보에 입각한 동의를 얻습니다. 1일째 신경 모니터링이 시작되면 혈액 가스 분석 및 혈청 뇌 바이오마커의 정량화를 위해 동맥 및 경정맥 전구 혈액을 수집하고 매시간 미세 투석 측정을 수행합니다. 동맥 샘플링은 일반적인 치료의 일부로 배치된 동맥 라인에서 수행됩니다. 경정맥 전구 샘플링은 이 연구의 목적을 위해 특별히 배치된 경정맥 카테터에서 수행됩니다. 또한 PvO2-PbtO2 구배를 모두 정량화하고 저탄산성 환기 테스트를 수행하여 관류와 O2EF 사이의 관계를 결정합니다. 2일과 3일에는 신경 모니터링이 계속되고 혈청 바이오마커 및 혈액 가스 분석을 위한 혈액이 매시간 미세 투석과 함께 다시 수집됩니다. 3일 이후에는 주치의의 요청에 따라 신경 모니터링이 제거됩니다. 일반적인 치료의 일환으로 수행되는 CT 및 MRI 영상은 허혈성 부담에 대해 분석됩니다. 임상 결과는 생존자에서 6개월에 수집됩니다.

통계적 고려 사항. 표본의 크기. 쌍을 이룬 t-테스트를 ​​사용하여 선형 혼합 모델에 대한 샘플 크기 계산을 근사화했습니다. DL과 PD를 구별하기 위해 Menon et al. 저탄산혈증에 노출된 PD와 DL 환자(15%[SD 7] 대 5%[SD 4], p=0.03)에서 약 10%의 O2EF 변화 차이를 발견했습니다. O2EF의 차이가 10%이고 차이의 표준편차가 9라고 가정하고 알파를 0.05, 원하는 검정력을 0.80으로 가정하면 표본 크기는 28명의 환자(G*Power)입니다. 우리는 3일의 모니터링이 완료되기 전에 조기 사망을 허용하기 위해 40명의 환자를 모집할 것입니다. 전체 코호트의 약 50%가 DL로 정의되고 50%가 PD로 정의되는 이전 분포를 감안할 때 각 그룹에 최소 14명의 환자가 있을 것으로 예측합니다. 우리 기관에서 심정지 후 HIBI에서 침습적 신경 모니터링을 위해 12개월 동안 12명의 환자를 모집한 이전의 모집률을 감안할 때 이 샘플 크기는 3년 이내에 쉽게 달성할 수 있습니다. 분석 계획: 이산 변수는 빈도와 백분율로 요약됩니다. 연속 변수는 데이터가 왜곡된 경우 평균(SD) 또는 평균(P10,P90)으로 요약됩니다. P-값 <0.05를 통계적으로 유의한 것으로 간주합니다.

1. 목표 1: 저탄산혈증 인공호흡 동안 두 연구 그룹에서 O2EF 변화의 차이를 조사하여 DL 대 PD의 존재를 확인합니다. 이 분석은 DL 환자와 PD 환자 사이의 저탄산혈증에 이차적인 O2EF의 변화에 ​​대한 독립적인 샘플 양측 t-검정으로 수행됩니다. 침습적 PbtO2-PvO2 그래디언트 방법과 O2EF를 사용하여 비침습적으로 DL 및 PD를 결정하는 능력을 비교합니다. 이 분석은 수신기 오퍼레이터 특성 분석과 함께 수행됩니다.
2. 목적 2: DL 환자와 PD 환자 사이의 혈청 뇌 바이오마커 농도의 차이는 독립적인 샘플 양측 t-테스트를 ​​사용하여 검사됩니다.
3. 목표 3: 미토콘드리아 기능 장애를 평가하기 위해 DL 환자와 PD 환자 사이의 미세 투석으로 인한 젖산/피루브산 비율의 차이를 독립 샘플 양측 t-검정을 사용하여 검사합니다.
4. 목표 4: DL 환자와 PD 환자 사이의 임상 신경학적(BTACT & CPC) 및 삶의 질 결과(EuroQol-5)의 차이는 독립 샘플 양측 t-검정을 사용하여 조사됩니다.
5. 목표 5: DL 환자의 동맥 및 경정맥 전구 위치 사이의 순환 면역 세포(대식세포) 및 희귀 아형의 비율 차이는 독립 샘플 양측 t-검정을 사용하여 검사됩니다.
6. 탐색적 결과 분석: 두부 CT(ASPECTS 점수) 및 뇌 MRI(확산 가중 영상에서 < 650 x 106mm/s의 겉보기 확산 계수 매핑에 대한 백질 고강도의 부피 및 복셀의 백분율)에 대한 허혈 부담의 차이 그룹은 독립 샘플 양측 t-테스트를 ​​사용하여 검사됩니다.

성별 기반 분석: HIBI 병리생리학에 대한 이해가 제한되어 있기 때문에 성별 관련 차이가 존재하는지 여부가 불분명합니다. 결과적으로 성별 관련 차이를 평가하는 것은 현재 연구의 주요 결과가 아니지만 향후 연구 및 가설 생성을 알리는 것을 목표로 하는 탐색적 분석을 포함할 것입니다. ICU에서 심정지 후 HIBI로 입원한 환자의 비율은 지난 3년 동안 남성 약 60%, 여성 40%였습니다. 현재 연구에서 남성과 여성의 비율이 비슷할 가능성이 높습니다. 모든 데이터는 성별, 모든 환자 및 각 환자 그룹 내에서 계층화됩니다. 각 환자 그룹(DL 대 PD) 내에서 남성과 여성 간의 차이는 독립적인 샘플 t-테스트로 평가됩니다. 환자 그룹*성별에 대한 상호작용 항이 있는 선형 혼합 효과 모델 분석(고정 요인: 환자 그룹 및 성별; 무작위 요인: 피험자)도 수행됩니다. 유의미한 효과를 감지할 수 있는 능력이 부족할 가능성이 높지만 이러한 계층화된 데이터 및 관련 통계 출력은 보고되고 원고와 함께 데이터 보충 자료로 게시됩니다. 그러나 중요한 효과는 주 원고 문서에 포함됩니다.