Abgrenzung zwischen pathophysiologischen Phänotypen einer hypoxisch-ischämischen Hirnverletzung nach Herzstillstand (DIFFUSION)

Zweck: Entwicklung von Methoden zur Unterscheidung zwischen Patienten mit hypoxischer ischämischer Hirnverletzung, die Diffusions- und Perfusionsabhängigkeit aufweisen. Zweitens sollen die zugrunde liegenden Mechanismen untersucht werden, die für die Diffusionsbegrenzung der Sauerstoffzufuhr verantwortlich sind.

Hypothesen:

1. Bei Patienten mit PD kommt es zu einem Anstieg der O2EF, wenn der CBF während der hypokapnischen Beatmung reduziert wird, während bei Patienten mit DL eine minimale Änderung der O2EF zu verzeichnen ist, was auf das Vorliegen eines gestörten diffusiven O2-Transports hinweist.
2. Die Serum-Gehirn-Biomarker sind bei DL im Vergleich zu PD größer, was auf BHS-Durchlässigkeit, Glia- und Axonschäden hinweist.
3. Das Laktat/Pyruvat-Verhältnis ist bei Patienten mit DL im Vergleich zu PD erhöht, was auf eine mitochondriale Dysfunktion hinweist.
4. Das klinisch-neurologische Ergebnis wird bei Patienten mit DL schlechter sein als bei Patienten mit PD.
5. Bei DL-Patienten ist der Anteil an Makrophagen und damit verbundenen zirkulierenden Immunzellen im Bulbus jugularis venosus geringer als im arteriellen Kreislauf.

Rechtfertigung:

Dieses Forschungsprojekt zielt darauf ab, prospektiv zwischen pathophysiologischen Phänotypen der hypoxischen ischämischen Hirnschädigung (HIBI) zu unterscheiden, die zugrunde liegenden Mechanismen abzugrenzen und die damit verbundenen klinischen Ergebnisse zu bestimmen. In Kanada erleiden jedes Jahr etwa 40.000 Menschen einen Herzstillstand. HIBI, die daraus resultierende Hirnschädigung nach einem Herzstillstand, ist der vorherrschende Faktor für unerwünschte Folgen nach einem Herzstillstand, wobei nur 5–15 % der Patienten günstige neurologische Ergebnisse erzielen. Bei den übrigen HIBI-Überlebenden kann es zu erheblichen neuropsychiatrischen Folgen und zu erheblichen Gesundheitskosten kommen (ca. 160.000 US-Dollar pro Patient jährlich). Angesichts dieser düsteren Ergebnisse bestehen erhebliche Möglichkeiten zur Verbesserung der Ergebnisse.

Die HIBI-Pathophysiologie ist durch eine primäre ischämische Verletzung während des Kreislaufstillstands und eine sekundäre Verletzung nach Rückkehr des spontanen Kreislaufs (ROSC) gekennzeichnet. Diese Sekundärverletzung ist zum großen Teil auf eine unzureichende zerebrale Sauerstoffversorgung (CDO2) nach der Wiederbelebung zurückzuführen. CDO2 hängt vom zerebralen Blutfluss (CBF) ab, der proportional zum zerebralen Perfusionsdruck (CPP) [mittlerer arterieller Druck (MAP) – intrakranieller Druck (ICP)] ist. Da die überwiegende Mehrheit der HIBI-Pathophysiologie durch einen niedrigen ICP gekennzeichnet ist, ist MAP die primäre physiologische Determinante des Gesamt-CDO2 in der Intensivpflege.

Beobachtungsstudien haben Hypotonie (verringerter MAP und CBF) mit nachteiligen neurologischen Folgen in Verbindung gebracht. Allerdings konnten randomisierte Kontrollstudien zur einheitlichen MAP-Augmentation keine klinische oder biologische Wirksamkeit nachweisen. Diese Diskrepanz zwischen der wahrgenommenen Bedeutung der Optimierung des MAP in der Zeit nach der Wiederbelebung und dem Mangel an klinischer Wirksamkeit lässt darauf schließen, dass möglicherweise Lücken im Verständnis der Pathophysiologie von HIBI bestehen. Der vereinfachte Ansatz der gleichmäßigen MAP-Augmentation geht davon aus, dass, sobald Sauerstoff an das zerebrale Kapillarbett abgegeben wird, eine normale Sauerstoffdiffusion über die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​erfolgt und eine normale zelluläre Sauerstoffverwertung im neuronalen aeroben Stoffwechsel gipfelt. Die zerebrale metabolische Homöostase basiert auf der Integration der konvektiven Sauerstoffzufuhr, der Diffusion über die Blut-Hirn-Schranke und der normalen zellulären Nutzung durch Mitochondrien. Mit anderen Worten: Während die Erhöhung von CBF und CDO2 dem Gehirn mehr Sauerstoff liefert, spricht diese Strategie nur eine Komponente der Sauerstoffkaskade an und ignoriert die lebenswichtige Rolle der Sauerstoffdiffusion und -verwertung. Kürzlich hat unsere Forschungsgruppe gezeigt, dass HIBI-Patienten trotz zielgerichteter Behandlung durch invasives Neuromonitoring weiterhin unter einer erheblichen Belastung durch Gehirnhypoxie litten. In einer Post-hoc-Analyse konnten wir bei einer Untergruppe von HIBI-Patienten einen einzigartigen pathophysiologischen Phänotyp nachweisen, der eine Diffusionsbeschränkung (DL) der Sauerstoffzufuhr aufwies. In diesem Fall wurde trotz der Optimierung des konvektiven CDO2 zum zerebralen Kapillarbett die Diffusion von Sauerstoff in das Parenchymgewebe bei den Patienten gehemmt. Die genauen pathophysiologischen Mechanismen, die diesem Befund bei HIBI zugrunde liegen, sind unbekannt. Umgekehrt zeigte diese Sentinel-Arbeit auch, dass die andere Untergruppe von HIBI-Patienten eine intakte Sauerstoffdiffusion in das Parenchym aufwies, die von der systemischen Perfusion abhängig war. Diese beiden unterschiedlichen pathophysiologischen Phänotypen von HIBI (Diffusionslimitierung [DL] und Perfusionsabhängigkeit [PD]) haben erhebliche Auswirkungen auf die Nachsorgeversorgung, es bleiben jedoch wichtige Forschungsfragen offen. Insbesondere sind die prospektive Bestätigung dieser Phänotypen, die Beschreibung der DL zugrunde liegenden Mechanismen und die Untersuchung der klinischen Ergebnisse zwischen DL und PD von großer Bedeutung.

Entzündung und Sekundärverletzung bei DL: Die genauen Mechanismen der zugrunde liegenden Sekundärverletzung und ihre Beiträge zur Diffusionsbeschränkung sind unklar. Kürzlich hat unsere Forschungsgruppe eine Nettofreisetzung von Interleukin-6 aus dem zerebralen Parenchym/der neurovaskulären Einheit bei HIBI-Patienten nachgewiesen, die eine Hirnhypoxie und Diffusionsbeschränkung aufwiesen. Interleukin-6, ein wichtiges entzündungsförderndes Zytokin, ist für die Auslösung der Entzündungskaskade, die Leukozytendiapedese, die Makrophagenaktivierung und die Freisetzung zusätzlicher nachgeschalteter Entzündungsmediatoren verantwortlich. Der Höhepunkt dieser fehlregulierten Immunantwort ist mit einer Funktionsstörung der Neuronen, Apoptose und Zelltod verbunden. Daher ist das Verständnis des Anteils der Immunzellsubtypen, die an dieser fehlregulierten Entzündungskaskade bei HIBI beteiligt sind, von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung von Therapien, die darauf abzielen, die Entzündungskaskade zu modulieren und so gefährdetes neuronales Gewebe zu erhalten.

Ziele:

Ziel 1 (primärer Endpunkt): Bestätigung des Vorhandenseins von DL vs. PD bei HIBI-Patienten durch Quantifizierung von Änderungen in der Sauerstoffextraktionsfraktion (O2EF), die sekundär zu einer Verringerung des CBF bei hypokapnischer Beatmung auftreten.

Ziel 2 (sekundärer Endpunkt): Vergleich der Unterschiede bei Serum-Gehirn-Biomarkern bei HIBI-Patienten mit DL vs. PD.

Ziel 3 (sekundärer Endpunkt): Vergleich des Unterschieds im Laktat/Pyruvat-Verhältnis bei HIBI-Patienten mit DL vs. PD.

Ziel 4 (tertiäres Ergebnis): Vergleich des Unterschieds im neurologischen klinischen Ergebnis bei HIBI-Patienten mit DL vs. PD.

Ziel 5 (tertiäres Ergebnis): Vergleich der Unterschiede im Anteil zirkulierender Immunzellen (Makrophagen) und seltener Subtypen zwischen den Positionen des arteriellen und jugularvenösen Bulbus bei DL-Patienten.

Forschungsdesign: Dies wird eine prospektive Beobachtungsstudie sein. Studienübersicht: Diese Studie wird im Vancouver General Hospital durchgeführt. Die Einverständniserklärung wird vom stellvertretenden Entscheidungsträger eingeholt. Am ersten Tag beginnt das Neuromonitoring, es wird arterielles und juguläres Blut für die Blutgasanalyse und Quantifizierung von Serum-Gehirn-Biomarkern gesammelt und es werden stündlich Mikrodialysemaßnahmen durchgeführt. Die arterielle Probenentnahme erfolgt über die arterielle Leitung, die im Rahmen der üblichen Pflege gelegt wird. Die Probenahme des Bulbus jugularis erfolgt über einen Jugularkatheter, der speziell für den Zweck dieser Studie platziert wurde. Darüber hinaus werden wir beide PvO2-PbtO2-Gradienten quantifizieren und einen hypokapnischen Beatmungstest durchführen, um die Beziehung zwischen Perfusion und O2EF zu bestimmen. An den Tagen 2 und 3 wird das Neuromonitoring fortgesetzt und es wird erneut Blut für die Serumbiomarker- und Blutgasanalyse gesammelt sowie eine stündliche Mikrodialyse durchgeführt. Nach dem 3. Tag wird das Neuromonitoring auf Wunsch des behandelnden Arztes entfernt. CT- und MRT-Bildgebung, die im Rahmen der üblichen Pflege durchgeführt wird, wird auf ischämische Belastung analysiert. Klinische Ergebnisse werden bei Überlebenden nach 6 Monaten erhoben.

Statistische Überlegungen. Probengröße. Ein gepaarter t-Test wurde verwendet, um die Stichprobengrößenberechnung für ein lineares gemischtes Modell anzunähern. Um DL vs. PD zu unterscheiden, haben Menon et al. fanden einen Unterschied in der Veränderung der O2EF von etwa 10 % zwischen Patienten mit PD und DL (15 % [SD 7] vs. 5 % [SD 4], p = 0,03) mit Hypokapnie-Exposition. Unter der Annahme einer O2EF-Differenz von 10 % mit einer Standardabweichung der Differenz von 9, einem Alpha von 0,05 und einer gewünschten Potenz von 0,80 beträgt die Stichprobengröße 28 Patienten (G*Power). Wir werden 40 Patienten rekrutieren, um eine frühe Sterblichkeit vor Abschluss der drei Überwachungstage zu berücksichtigen. Angesichts unserer bisherigen Verteilungen, bei denen etwa 50 % der gesamten Kohorte als DL und 50 % als PD definiert wurden, gehen wir davon aus, dass wir in jeder Gruppe mindestens 14 Patienten haben werden. Angesichts unserer bisherigen Rekrutierungsrate von 12 Patienten in 12 Monaten für das invasive Neuromonitoring bei HIBI nach Herzstillstand an unserer Einrichtung wird diese Stichprobengröße innerhalb von drei Jahren problemlos erreichbar sein. Analyseplan: Diskrete Variablen werden nach Häufigkeit und Prozentsatz zusammengefasst. Kontinuierliche Variablen werden nach Mittelwert (SD) oder Mittelwert (P10, P90) zusammengefasst, wenn die Daten verzerrt sind. Wir betrachten einen P-Wert <0,05 als statistisch signifikant.

1. Ziel 1: Die Unterschiede in der Veränderung des O2EF in beiden Studiengruppen während der Hypokapnie-Beatmung werden untersucht, um das Vorhandensein von DL gegenüber PD zu bestätigen. Diese Analyse wird mit einem zweiseitigen t-Test mit unabhängigen Stichproben zur Veränderung des O2EF infolge einer Hypokapnie zwischen DL- und PD-Patienten durchgeführt. Die Fähigkeit zur nicht-invasiven Bestimmung von DL und PD mit O2EF wird mit der der invasiven PbtO2-PvO2-Gradientenmethode verglichen. Diese Analyse wird mit einer Analyse der Empfänger-Operator-Eigenschaften durchgeführt.
2. Ziel 2: Die Unterschiede in den Konzentrationen von Serum-Gehirn-Biomarkern zwischen DL- und PD-Patienten werden mithilfe zweiseitiger t-Tests unabhängiger Stichproben untersucht.
3. Ziel 3: Die Unterschiede in den Laktat/Pyruvat-Verhältnissen aus der Mikrodialyse zwischen DL- und PD-Patienten werden mithilfe zweiseitiger t-Tests unabhängiger Stichproben untersucht, um eine mitochondriale Dysfunktion festzustellen.
4. Ziel 4: Die Unterschiede in den klinisch-neurologischen (BTACT & CPC) und Lebensqualitätsergebnissen (EuroQol-5) nach 6 Monaten zwischen DL- und PD-Patienten werden anhand zweiseitiger T-Tests unabhängiger Stichproben untersucht.
5. Ziel 5: Die Unterschiede im Anteil zirkulierender Immunzellen (Makrophagen) und seltener Subtypen zwischen den Positionen des arteriellen und jugularvenösen Bulbus bei DL-Patienten werden mithilfe zweiseitiger t-Tests unabhängiger Stichproben untersucht.
6. Explorative Ergebnisanalysen: Die Unterschiede in der ischämischen Belastung im Kopf-CT (ASPECTS-Score) und im Gehirn-MRT (Volumen der Hyperintensität der weißen Substanz und Prozentsatz der Voxel bei der scheinbaren Diffusionskoeffizientenkartierung von < 650 x 106 mm/s bei der diffusionsgewichteten Bildgebung) in beiden Fällen Gruppen werden anhand unabhängiger Stichproben mit zweiseitigen T-Tests untersucht.

Geschlechtsspezifische Analyse: Da das Verständnis der HIBI-Pathophysiologie noch begrenzt ist, ist unklar, ob geschlechtsspezifische Unterschiede bestehen. Daher ist die Bewertung geschlechtsspezifischer Unterschiede kein primäres Ergebnis der aktuellen Studie, sondern wird eine explorative Analyse umfassen, die darauf abzielt, zukünftige Forschung und Hypothesenbildung zu informieren. Auf unserer Intensivstation lag der Anteil der Patienten, die wegen HIBI nach Herzstillstand aufgenommen wurden, in den letzten drei Jahren bei etwa 60 % Männern und 40 % Frauen. In der aktuellen Studie dürfte es ein ähnliches Verhältnis von Männern zu Frauen geben. Alle Daten werden nach Geschlecht, über alle Patienten und innerhalb jeder Patientengruppe geschichtet. Innerhalb jeder Patientengruppe (DL vs. PD) werden Unterschiede zwischen Männern und Frauen mit T-Tests unabhängiger Stichproben bewertet. Eine lineare Mixed-Effects-Modellanalyse (feste Faktoren: Patientengruppe und Geschlecht; Zufallsfaktor: Probanden) mit einem Interaktionsterm für Patientengruppe*Geschlecht wird ebenfalls durchgeführt. Auch wenn diese geschichteten Daten und ihre zugehörigen statistischen Ergebnisse wahrscheinlich nicht ausreichen, um signifikante Auswirkungen zu erkennen, werden sie in einer Datenergänzung zusammen mit dem Manuskript gemeldet und veröffentlicht. Alle wesentlichen Auswirkungen werden jedoch im Hauptmanuskriptdokument aufgeführt.