Afgrænsning mellem patofysiologiske fænotyper af hypoxisk iskæmisk hjerneskade efter hjertestop (DIFFUSION)

Formål: At udvikle metoder til at skelne mellem hypoxiske iskæmiske hjerneskadepatienter, der udviser diffusions- versus perfusionsafhængighed. Sekundært at undersøge de underliggende mekanismer, der er ansvarlige for diffusionsbegrænsning af ilttilførsel.

Hypoteser:

1. Patienter med PD vil udvise stigninger i O2EF, når CBF reduceres under hypokapnisk ventilation, mens patienter med DL vil udvise en minimal ændring i O2EF, hvilket indikerer tilstedeværelsen af ​​forringet diffusiv O2-transport.
2. Serum-hjernebiomarkører vil være større med DL vs. PD, hvilket indikerer BBB-permeabilitet, glial- og axonal skade.
3. Forholdet mellem laktat og pyruvat vil blive øget hos patienter med DL vs. PD, hvilket indikerer mitokondriel dysfunktion.
4. Det kliniske neurologiske resultat vil være værre hos patienter med DL sammenlignet med PD.
5. Der vil være en reduceret andel af makrofager og associerede cirkulerende immunceller i den jugular venøse bulb vs. den arterielle cirkulation hos DL patienter.

Begrundelse:

Dette forskningsprojekt har til formål at prospektivt differentiere mellem patofysiologiske fænotyper af hypoxisk iskæmisk hjerneskade (HIBI), afgrænse de underliggende mekanismer og bestemme de tilhørende kliniske resultater. I Canada får cirka 40.000 mennesker om året et hjertestop. HIBI, den resulterende cerebrale fornærmelse efter hjertestop, er den overvejende determinant for uønskede udfald efter hjertestop med kun 5-15% patienter, der oplever gunstige neurologiske resultater. Resten af ​​HIBI-overlevere kan opleve betydelige neuropsykiatriske følgesygdomme og med betydelige sundhedsomkostninger (~$160.000 pr. patient årligt). I betragtning af disse dystre resultater er der betydelige muligheder for at forbedre resultaterne.

HIBI patofysiologi er karakteriseret ved en primær iskæmisk skade under cirkulationsstop og en sekundær skade efter tilbagevenden af ​​spontan cirkulation (ROSC). Denne sekundære skade stammer for en stor del fra utilstrækkelig post-genoplivning cerebral levering af oxygen (CDO2). CDO2 er afhængig af cerebral blodgennemstrømning (CBF), som er proportional med cerebralt perfusionstryk (CPP) [middelarterielt tryk (MAP) - intrakranielt tryk (ICP)]. I betragtning af at langt størstedelen af ​​HIBI-patofysiologien er karakteriseret ved lav-normal ICP, er den primære fysiologiske determinant for samlet CDO2 i intensivbehandlingsmiljøet MAP.

Observationsstudier har forbundet hypotension (nedsat MAP og CBF) til negativt neurologisk resultat. Imidlertid har randomiserede kontrolforsøg med ensartet MAP-forøgelse ikke vist klinisk eller biologisk effekt. Denne uoverensstemmelse mellem den opfattede betydning af at optimere MAP i post-genoplivningsperioden og manglen på klinisk effekt tyder på, at der kan være manglende huller i forståelsen af ​​patofysiologien af ​​HIBI. Den forenklede tilgang til ensartet MAP-forøgelse antager, at når ilt er leveret til det cerebrale kapillærleje, sker normal iltdiffusion over blodhjernebarrieren (BBB), og normal cellulær iltudnyttelse kulminerer i neuronal aerob metabolisme. Cerebral metabolisk homeostase er baseret på integrationen af ​​konvektiv oxygentilførsel, diffusion over BBB og normal cellulær udnyttelse af mitokondrier. Med andre ord, mens øget CBF og CDO2 leverer mere ilt til hjernen, adresserer denne strategi kun én komponent af iltkaskaden og ignorerer de vitale roller af iltdiffusion og -udnyttelse. For nylig har vores forskergruppe vist, at trods invasiv neuromonitoring-styret målorienteret behandling, fortsatte HIBI-patienter med at opleve en betydelig byrde af hjernehypoxi. I en post-hoc-analyse demonstrerede vi en unik patofysiologisk fænotype af i en undergruppe af HIBI-patienter, der udviser diffusionsbegrænsning (DL) af ilttilførsel. I dette tilfælde, på trods af optimering af konvektiv CDO2 til det cerebrale kapillærleje, blev diffusion af oxygen ind i det parenkymale væv hæmmet hos patienter. De præcise patofysiologiske mekanismer, der understøtter dette fund i HIBI, er ukendte. Omvendt viste dette sentinel-arbejde også, at den anden undergruppe af HIBI-patienter udviste intakt oxygendiffusion ind i parenkymet, som var afhængig af systemisk perfusion. Disse to distinkte patofysiologiske fænotyper af HIBI (diffusionsbegrænsning [DL] og perfusionsafhængighed [PD]) har betydelige implikationer for post-genoplivning, men der er stadig vigtige forskningsspørgsmål. Specifikt er bekræftelse af disse fænotyper prospektivt, afgrænsning af mekanismerne bag DL og undersøgelse af de kliniske resultater mellem DL og PD af stor betydning.

Inflammation og sekundær skade i DL: De præcise mekanismer for underliggende sekundær skade og dens bidrag til diffusionsbegrænsning er uklare. For nylig har vores forskningsgruppe påvist en nettofrigivelse af interleukin-6 fra den cerebrale parenkym/neurovaskulære enhed hos HIBI-patienter, der udviser hjernehypoxi og diffusionsbegrænsning. Interleukin-6, et nøgle pro-inflammatorisk cytokin, er ansvarlig for initieringen af ​​den inflammatoriske kaskade, leukocytdiapedese, makrofagaktivering og frigivelse af yderligere nedstrøms inflammatoriske mediatorer. Kulminationen af ​​dette dysregulerede immunrespons er forbundet med neurondysfunktion, apoptose og celledød. Derfor er forståelsen af ​​andelen af ​​immuncelleundertyper, der deltager i denne dysregulerede inflammatoriske kaskade i HIBI, afgørende for at udvikle terapier, der sigter mod at modulere den inflammatoriske kaskade til bevarelse af sårbart neuronalt væv.

Mål:

Mål 1 (primært resultat): At bekræfte tilstedeværelsen af ​​DL vs. PD hos HIBI-patienter ved at kvantificere ændringer i oxygenekstraktionsfraktionen (O2EF), der opstår sekundært til en reduktion i CBF med hypokapnisk ventilation.

Mål 2 (sekundært resultat): At sammenligne forskelle i serum-hjernebiomarkører hos HIBI-patienter med DL vs. PD.

Mål 3 (sekundært resultat): At sammenligne forskellen i laktat/pyruvat-forholdet hos HIBI-patienter med DL vs. PD.

Mål 4 (tertiært udfald): At sammenligne forskellen i det neurologiske kliniske udfald hos HIBI-patienter med DL vs. PD.

Mål 5 (tertiært resultat): At sammenligne forskellene i andelen af ​​cirkulerende immunceller (makrofager) og sjældne undertyper mellem de arterielle og jugulære venøse pæreplaceringer hos DL-patienter.

Forskningsdesign: Dette vil være et prospektivt observationsstudie. Undersøgelsesoversigt: Denne undersøgelse vil blive udført på Vancouver General Hospital. Informeret samtykke vil blive indhentet fra den stedfortrædende beslutningstager. På dag 1 begynder neuromonitorering, arterielt og jugulært bulb-blod vil blive indsamlet til blodgasanalyse og kvantificering af serum-hjernebiomarkører, og mikrodialysemålinger vil blive foretaget hver time. Arteriel prøveudtagning foretages fra den arterielle linje, der placeres som en del af sædvanlig pleje. Jugular bulb prøvetagning udføres fra et halskateter, der er placeret specifikt til formålet med denne undersøgelse. Yderligere vil vi kvantificere både PvO2-PbtO2-gradienterne og udføre en hypocapnisk ventilatorisk test for at bestemme forholdet mellem perfusion og O2EF. På dag 2 og 3 vil neuromonitorering fortsætte, og blod til serumbiomarkør og blodgasanalyse vil igen blive indsamlet sammen med mikrodialyse hver time. Efter dag 3 vil neuromonitorering blive fjernet efter anmodning fra den behandlende læge. CT- og MR-billeddannelse udført som en del af sædvanlig pleje vil blive analyseret for iskæmisk belastning. Kliniske resultater vil blive indsamlet efter 6 måneder hos overlevende.

Statistiske overvejelser. Prøvestørrelse. En parret t-test blev brugt til at tilnærme prøvestørrelsesberegningen for en lineær blandet model. For at differentiere DL vs. PD, Menon et al. fandt en forskel i ændringen af ​​O2EF på ca. 10 % mellem patienter med PD og DL (15 % [SD 7] vs. 5 % [SD 4], p = 0,03) med eksponering for hypokapni. Forudsat en forskel i O2EF på 10 % med en standardafvigelse af forskellen på 9, antaget en alfa 0,05 og ønsket effekt 0,80, er prøvestørrelsen 28 patienter (G*Power). Vi vil rekruttere 40 patienter for at give mulighed for tidlig dødelighed inden afslutningen af ​​tre overvågningsdage. I betragtning af, at vores tidligere fordelinger på cirka 50 % af hele kohorten er defineret som DL og 50 % som PD, forudsiger vi, at vi vil have mindst 14 patienter i hver gruppe. I betragtning af vores tidligere rekrutteringsrate på 12 patienter på 12 måneder til invasiv neuromonitorering i HIBI efter hjertestop på vores institution, vil denne prøvestørrelse let kunne opnås inden for tre år. Analyseplan: Diskrete variable vil blive opsummeret med frekvenser og procenter. Kontinuerlige variable vil blive opsummeret med middelværdi (SD) eller middelværdi (P10,P90), hvis data er skæve. Vi vil betragte en P-værdi <0,05 for at være statistisk signifikant.

1. Mål 1: Forskellene i ændringen af ​​O2EF i begge undersøgelsesgrupper under hypokapniventilation vil blive undersøgt for at bekræfte tilstedeværelsen af ​​DL versus PD. Denne analyse vil blive udført med en uafhængig prøve to-halet t-test på ændringen i O2EF sekundært til hypokapni mellem DL- og PD-patienter. Evnen til ikke-invasivt at bestemme DL og PD med O2EF med den invasive PbtO2-PvO2 gradientmetode vil blive sammenlignet. Denne analyse vil blive udført med en analyse af modtageroperatørens karakteristika.
2. Mål 2: Forskellene i koncentrationerne af serum-hjernebiomarkører mellem DL- og PD-patienter vil blive undersøgt ved hjælp af uafhængige prøver med to-halede t-tests.
3. Mål 3: Forskellene i laktat/pyruvat-forholdet fra mikrodialyse mellem DL- og PD-patienter vil blive undersøgt ved hjælp af uafhængige prøver med to-halede t-tests for at vurdere mitokondriel dysfunktion.
4. Mål 4: Forskellene i de kliniske neurologiske (BTACT & CPC) og livskvalitetsresultater (EuroQol-5) efter 6 måneder mellem DL- og PD-patienter vil blive undersøgt ved hjælp af uafhængige prøver med to-halede t-tests.
5. Mål 5: Forskellene i andelen af ​​cirkulerende immunceller (makrofager) og sjældne undertyper mellem de arterielle og jugulære venøse bulbplaceringer hos DL-patienter vil blive undersøgt ved hjælp af uafhængige prøver med to-halede t-tests.
6. Eksplorative udfaldsanalyser: Forskellene i den iskæmiske byrde på hoved-CT (ASPECTS-score) og på hjerne-MRI (volumen af ​​hvidt stof hyperintensitet og procentdel af voxels på tilsyneladende diffusionskoefficientkortlægning på < 650 x 106 mm/s på diffusionsvægtet billeddannelse) i begge grupper vil blive undersøgt ved hjælp af uafhængige stikprøver to-halede t-test.

Kønsbaseret analyse: Da forståelsen af ​​HIBI patofysiologi forbliver begrænset, er det uklart, om der eksisterer kønsrelaterede forskelle. Som følge heraf er vurdering af kønsrelaterede forskelle ikke et primært resultat af den nuværende undersøgelse, men vil omfatte en eksplorativ analyse, der har til formål at informere fremtidig forskning og hypotesegenerering. På vores intensivafdeling har andelen af ​​patienter indlagt for post-hjertestop HIBI været ca. 60 % mænd og 40 % kvinder i løbet af de sidste 3 år. Der er sandsynligvis et lignende forhold mellem mænd og kvinder i den aktuelle undersøgelse. Alle data vil blive stratificeret efter køn, på tværs af alle patienter og inden for hver patientgruppe. Inden for hver patientgruppe (DL vs. PD) vil forskelle mellem mænd og kvinder blive vurderet med uafhængige prøver t-tests. Der vil også blive udført en lineær blandet effektmodelanalyse (faste faktorer: patientgruppe & køn; tilfældig faktor: forsøgspersoner) med en interaktionsbetegnelse for patientgruppe*køn. Selvom disse stratificerede data og deres relaterede statistiske output sandsynligvis ikke er tilstrækkelige til at opdage signifikante effekter, vil de blive rapporteret og offentliggjort i et datatillæg sammen med manuskriptet. Eventuelle væsentlige effekter vil dog indgå i hovedmanuskriptdokumentet.