Avgrensning mellom patofysiologiske fenotyper av hypoksisk iskemisk hjerneskade etter hjertestans (DIFFUSION)

Formål: Å utvikle metoder for å skille mellom hypoksiske iskemiske hjerneskadepasienter som viser diffusjon versus perfusjonsavhengighet. Sekundært, for å undersøke de underliggende mekanismene som er ansvarlige for diffusjonsbegrensning av oksygentilførsel.

Hypoteser:

1. Pasienter med PD vil vise økninger i O2EF når CBF reduseres under hypokapnisk ventilasjon, mens pasienter med DL vil vise en minimal endring i O2EF, noe som indikerer tilstedeværelsen av nedsatt diffusiv O2-transport.
2. Serum hjernebiomarkører vil være større med DL vs. PD, noe som indikerer BBB permeabilitet, glial og aksonal skade.
3. Laktat/pyruvat-forholdet vil øke hos pasienter med DL vs. PD, noe som indikerer mitokondriell dysfunksjon.
4. Det kliniske nevrologiske resultatet vil være dårligere hos pasienter med DL sammenlignet med PD.
5. Det vil være en redusert andel av makrofager og assosierte sirkulerende immunceller i halsvenen vs. arteriell sirkulasjon hos DL-pasienter.

Berettigelse:

Dette forskningsprosjektet tar sikte på å prospektivt skille mellom patofysiologiske fenotyper av hypoksisk iskemisk hjerneskade (HIBI), avgrense de underliggende mekanismene og bestemme de tilhørende kliniske resultatene. I Canada lider omtrent 40 000 mennesker årlig av hjertestans. HIBI, den resulterende cerebrale fornærmelsen etter hjertestans, er den dominerende faktoren for uønsket utfall etter hjertestans med bare 5-15 % pasienter som opplever gunstige nevrologiske utfall. Resten av HIBI-overlevende kan oppleve betydelige nevropsykiatriske følgetilstander og med betydelige helsekostnader (~$160 000 per pasient årlig). Gitt disse dystre resultatene, finnes det betydelige muligheter for å forbedre resultatene.

HIBI patofysiologi er preget av en primær iskemisk skade under sirkulasjonsstans og en sekundær skade etter retur av spontan sirkulasjon (ROSC). Denne sekundære skaden stammer i stor grad fra utilstrekkelig cerebral tilførsel av oksygen (CDO2) etter gjenopplivning. CDO2 er avhengig av cerebral blodstrøm (CBF), som er proporsjonal med cerebralt perfusjonstrykk (CPP) [gjennomsnittlig arterielt trykk (MAP) - intrakranielt trykk (ICP)]. Gitt at det store flertallet av HIBI-patofysiologien er preget av lav-normal ICP, er den primære fysiologiske determinanten for total CDO2 i kritisk omsorgsmiljø MAP.

Observasjonsstudier har koblet hypotensjon (redusert MAP og CBF) til ugunstige nevrologiske utfall. Imidlertid har randomiserte kontrollforsøk med enhetlig MAP-forsterkning ikke klart å demonstrere klinisk eller biologisk effekt. Denne avviket mellom den oppfattede viktigheten av å optimalisere MAP i perioden etter gjenoppliving og mangelen på klinisk effekt antyder at det kan være manglende hull i forståelsen av patofysiologien til HIBI. Den forenklede tilnærmingen til ensartet MAP-forsterkning forutsetter at når oksygen er levert til den cerebrale kapillærsengen, skjer normal oksygendiffusjon over blod-hjernebarrieren (BBB) ​​og normal cellulær oksygenutnyttelse kulminerer i nevronal aerob metabolisme. Cerebral metabolsk homeostase er basert på integrering av konvektiv oksygentilførsel, diffusjon over BBB og normal cellulær utnyttelse av mitokondrier. Med andre ord, mens økende CBF og CDO2 tilfører mer oksygen til hjernen, adresserer denne strategien bare én komponent av oksygenkaskaden og ignorerer de vitale rollene til oksygendiffusjon og utnyttelse. Nylig har forskningsgruppen vår vist at til tross for invasiv nevromonitoreringsveiledet målorientert behandling, fortsatte HIBI-pasienter å oppleve en betydelig belastning av hjernehypoksi. I en post-hoc-analyse demonstrerte vi en unik patofysiologisk fenotype i et undersett av HIBI-pasienter som viser diffusjonsbegrensning (DL) av oksygentilførsel. I dette tilfellet, til tross for optimalisering av konvektiv CDO2 til den cerebrale kapillærsengen, ble diffusjon av oksygen inn i parenkymvevet hemmet hos pasienter. De nøyaktige patofysiologiske mekanismene som underbygger dette funnet i HIBI er ukjente. Motsatt viste dette sentinelarbeidet også at den andre undergruppen av HIBI-pasienter viste intakt oksygendiffusjon inn i parenkymet som var avhengig av systemisk perfusjon. Disse to distinkte patofysiologiske fenotypene av HIBI (diffusjonsbegrensning [DL] og perfusjonsavhengighet [PD]) har betydelige implikasjoner for behandling etter gjenopplivning, men sentrale forskningsspørsmål gjenstår. Spesifikt er bekreftelse av disse fenotypene prospektivt, avgrensning av mekanismene som ligger til grunn for DL ​​og undersøkelse av de kliniske resultatene mellom DL og PD av stor betydning.

Betennelse og sekundær skade i DL: De nøyaktige mekanismene for underliggende sekundær skade og dens bidrag til diffusjonsbegrensning er uklare. Nylig har forskningsgruppen vår demonstrert en nettofrigjøring av interleukin-6 fra cerebral parenkym/nevrovaskulær enhet hos HIBI-pasienter som viser hjernehypoksi og diffusjonsbegrensning. Interleukin-6, et viktig pro-inflammatorisk cytokin, er ansvarlig for initieringen av den inflammatoriske kaskaden, leukocyttdiapedese, makrofagaktivering og frigjøring av ytterligere nedstrøms inflammatoriske mediatorer. Kulminasjonen av denne dysregulerte immunresponsen er assosiert med nevrondysfunksjon, apoptose og celledød. Derfor er det viktig å forstå andelen av immuncelleundertyper som deltar i denne dysregulerte inflammatoriske kaskaden i HIBI for å utvikle terapier som tar sikte på å modulere den inflammatoriske kaskaden for bevaring av sårbart nevronalt vev.

Mål:

Mål 1 (primært utfall): Å bekrefte tilstedeværelsen av DL vs. PD hos HIBI-pasienter ved å kvantifisere endringer i oksygenekstraksjonsfraksjonen (O2EF) som oppstår sekundært til en reduksjon i CBF med hypokapnisk ventilasjon.

Mål 2 (sekundært utfall): Å sammenligne forskjeller i serum-hjernebiomarkører hos HIBI-pasienter med DL vs. PD.

Mål 3 (sekundært utfall): Å sammenligne forskjellen i laktat/pyruvat-forholdet hos HIBI-pasienter med DL vs. PD.

Mål 4 (tertiært utfall): Å sammenligne forskjellen i det nevrologiske kliniske utfallet hos HIBI-pasienter med DL vs. PD.

Mål 5 (tertiært utfall): Å sammenligne forskjellene i andelen sirkulerende immunceller (makrofager) og sjeldne subtyper mellom de arterielle og jugulære venøse pærestedene hos DL-pasienter.

Forskningsdesign: Dette vil være en prospektiv observasjonsstudie. Studieoversikt: Denne studien vil bli utført ved Vancouver General Hospital. Informert samtykke vil bli innhentet fra vikarbeslutningstaker. På dag 1 starter nevromonitorering, arterielt og halskuleblod vil bli samlet inn for blodgassanalyse og kvantifisering av serumhjernebiomarkører, og mikrodialysetiltak vil bli utført hver time. Arteriell prøvetaking gjøres fra arterielinjen som legges som en del av vanlig pleie. Jugular bulb-prøvetaking gjøres fra et halskateter som er plassert spesielt for formålet med denne studien. Videre vil vi kvantifisere begge PvO2-PbtO2-gradientene og gjennomføre en hypokapnisk ventilasjonstest for å bestemme forholdet mellom perfusjon og O2EF. På dag 2 og 3 vil nevroovervåking fortsette og blod for serumbiomarkør og blodgassanalyse vil igjen bli samlet inn sammen med timevis mikrodialyse. Etter dag 3 vil nevromonitorering bli fjernet på forespørsel fra behandlende lege. CT- og MR-avbildning utført som en del av vanlig behandling vil bli analysert for iskemisk belastning. Kliniske resultater vil bli samlet etter 6 måneder hos overlevende.

Statistiske betraktninger. Prøvestørrelse. En paret t-test ble brukt for å tilnærme prøvestørrelsesberegningen for en lineær blandet modell. For å skille DL vs. PD, Menon et al. fant en forskjell i endringen av O2EF på omtrent 10 % mellom pasienter med PD og DL (15 % [SD 7] vs. 5 % [SD 4], p =0,03) med eksponering for hypokapni. Forutsatt en forskjell i O2EF på 10 % med et standardavvik på forskjellen på 9, forutsatt en alfa 0,05 og ønsket effekt 0,80, er prøvestørrelsen 28 pasienter (G*Power). Vi vil rekruttere 40 pasienter for å tillate tidlig dødelighet før tre overvåkingsdager er fullført. Gitt at våre tidligere fordelinger på at omtrent 50 % av hele kohorten er definert som DL og 50 % som PD, spår vi at vi vil ha minst 14 pasienter i hver gruppe. Gitt vår tidligere rekrutteringsrate på 12 pasienter i løpet av 12 måneder for invasiv nevromonitorering i HIBI etter hjertestans ved vår institusjon, vil denne prøvestørrelsen være lett oppnåelig innen tre år. Analyseplan: Diskrete variabler vil bli oppsummert med frekvenser og prosenter. Kontinuerlige variabler vil bli oppsummert med gjennomsnitt (SD) eller gjennomsnitt (P10,P90) hvis data er skjevt. Vi vil vurdere en P-verdi <0,05 som statistisk signifikant.

1. Mål 1: Forskjellene i endringen av O2EF i begge studiegruppene under hypokapniventilasjon vil bli undersøkt for å bekrefte tilstedeværelsen av DL versus PD. Denne analysen vil bli utført med en uavhengig prøve-to-tailed t-test på endringen i O2EF sekundært til hypokapni mellom DL- og PD-pasienter. Evnen til ikke-invasivt å bestemme DL og PD med O2EF med den til den invasive PbtO2-PvO2 gradientmetoden vil bli sammenlignet. Denne analysen vil bli utført med mottakeroperatørkarakteristikkanalyse.
2. Mål 2: Forskjellene i konsentrasjonene av serum-hjernebiomarkører mellom DL- og PD-pasienter vil bli undersøkt ved hjelp av uavhengige prøver med to-halede t-tester.
3. Mål 3: Forskjellene i laktat/pyruvat-forhold fra mikrodialyse mellom DL- og PD-pasienter vil bli undersøkt ved å bruke uavhengige prøver med to-halede t-tester for å vurdere mitokondriell dysfunksjon.
4. Mål 4: Forskjellene i kliniske nevrologiske (BTACT & CPC) og livskvalitetsutfall (EuroQol-5) etter 6 måneder mellom DL- og PD-pasienter vil bli undersøkt ved å bruke uavhengige prøver med to-halede t-tester.
5. Mål 5: Forskjellene i andelen sirkulerende immunceller (makrofager) og sjeldne subtyper mellom arterielle og jugulære venøse bulbplasseringer hos DL-pasienter vil bli undersøkt ved hjelp av uavhengige prøver med to-halede t-tester.
6. Utforskende utfallsanalyser: Forskjellene i den iskemiske belastningen på hode-CT (ASPECTS-score) og på hjerne-MR (volum av hvit substans hyperintensitet og prosentandel av voksler på tilsynelatende diffusjonskoeffisientkartlegging av < 650 x 106 mm/s på diffusjonsvektet avbildning) i begge Grupper vil bli undersøkt ved å bruke uavhengige to-halede t-tester.

Kjønnsbasert analyse: Siden forståelsen av HIBI patofysiologi fortsatt er begrenset, er det uklart om det eksisterer kjønnsrelaterte forskjeller. Som et resultat er vurdering av kjønnsrelaterte forskjeller ikke et primært resultat av den nåværende studien, men vil omfatte en utforskende analyse som tar sikte på å informere fremtidig forskning og hypotesegenerering. På vår intensivavdeling har andelen pasienter innlagt for HIBI etter hjertestans vært omtrent 60 % menn og 40 % kvinner de siste 3 årene. Det er sannsynligvis et lignende forhold mellom menn og kvinner i den nåværende studien. Alle data vil bli stratifisert etter kjønn, på tvers av alle pasienter og innenfor hver pasientgruppe. Innenfor hver pasientgruppe (DL vs. PD) vil forskjeller mellom menn og kvinner bli vurdert med uavhengige prøver t-tester. En lineær blandingseffektmodellanalyse (faste faktorer: pasientgruppe & kjønn; tilfeldig faktor: forsøkspersoner) med en interaksjonsterm for pasientgruppe*kjønn vil også bli utført. Selv om de sannsynligvis er underkraftige til å oppdage betydelige effekter, vil disse stratifiserte dataene og deres relaterte statistiske utdata bli rapportert og publisert i et datatillegg ved siden av manuskriptet. Eventuelle vesentlige effekter vil imidlertid inngå i hovedmanuskriptdokumentet.