진행성 신세포암(RCC)에 대한 카보잔티닙 또는 니볼루맙 병용 카보잔티닙의 순차적 치료

포함 기준:

1. 모든 치료 라인에서 카보잔티닙 단독 요법 중/후에 진행된 모든 조직학의 진행성 RCC(국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성으로 정의됨) 환자. 환자는 카보잔티닙에 민감한 질환이 있어야 합니다(카보잔티닙을 사용한 사전 치료 >6개월).
2. 조사자의 재량에 따라 각각의 용량에서 관리 가능한 독성 프로파일과 함께 매일 60mg PO(코호트 1의 경우) 또는 40mg PO(코호트 2의 경우)에서 이전 카보잔티닙을 견딜 수 있는 능력
3. 이전 PD-1 억제제/PD-L1 억제제 허용
4. RECIST 1.1에 따른 측정 가능한 질병의 증거

5. 각 코호트에서 치료 중 생검을 선택하는 최대 5명의 환자에 대해 다음 중 하나를 충족해야 합니다.

   1. 12주(+/- 7일)에 치료 중 생검을 받을 의향과 정보에 입각한 동의 후 30일 이내에 보관 조직을 사용할 수 있고 확보할 수 있음이 확인되었습니다.

      또는

   2. 주기 1일1 전에 기본 생검을 받을 의향이 있으며 12주(+/- 7일)에 치료 중 생검을 받습니다.
6. 동의 시점에 18세 이상
7. ECOG 활동 상태 ≤ 2
8. 프로토콜 요구 사항을 이해하고 준수할 수 있으며 사전 동의 문서에 서명해야 합니다.
9. 다른 실험적 항암 요법으로부터 최소 4주
10. AE(들)가 임상적으로 중요하지 않고/하거나 보조 요법에 안정적이지 않는 한, 임의의 이전 치료와 관련된 독성으로부터 기준선 또는 ≤ 등급 1 국립 암 연구소(NCI) 부작용에 대한 공통 용어 기준(CTCAE) 버전 5로 회복

11. 연구 치료의 첫 투여 전 14일 이내에 다음 실험실 기준을 모두 충족하는 것을 기준으로 적절한 장기 및 골수 기능:

    1. 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF) 지원 없이 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1500/µL
    2. 백혈구(WBC) 수치 ≥ 2500/µL
    3. 수혈 없이 혈소판 ≥ 100,000/µL
    4. 헤모글로빈 ≥ 9g/dL(≥ 90g/L)(시험자 재량에 따라 수혈 허용)
    5. 알라닌 트랜스아미나제(ALT), AST 및 알칼리성 포스파타제(ALP) ≤ 3 x ULN. 문서화된 뼈 전이가 있는 ALP ≤ 5x ULN
    6. 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN(길버트병 ≤ 3x ULN이 있는 피험자의 경우)
    7. 혈청 알부민 ≥ 2.8g/dl
    8. 프로트롬빈(PT)/국제 표준화 비율(INR) 또는 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) 검사 < 실험실 ULN의 1.3배

    9. 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5x ULN 또는 Cockcroft-Gault 방정식을 사용하여 계산된 크레아티닌 청소율 ≥ 40mL/min(≥ 0.675mL/sec):

       • 남성: (140 - 연령) x 체중(kg)/(혈청 크레아티닌[mg/dL] x 72)
       • 여성: [(140 - 연령) x 체중(kg)/(혈청 크레아티닌[mg/dL] x 72)] x 0.85
    10. 소변 단백질/크레아티닌 비율(UPCR) ≤1mg/mg(≤113.2 mg/mmol), 또는 24시간 소변 단백질 ≤1g
12. 성적으로 활동적인 가임 피험자와 그들의 파트너는 연구 과정 동안 그리고 마지막 피임약 투여 후 4개월 동안 의학적으로 허용된 피임 방법(예: 남성용 콘돔, 여성용 콘돔 또는 살정제 젤이 포함된 격막을 포함하는 차단 방법)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 카보잔티닙 및 니볼루맙의 마지막 투여 후 5개월.

여성이 본 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 치료 의사에게 알려야 합니다.

1. 여성 피험자는 다음 기준 중 하나가 충족되지 않는 한 가임 가능성이 있는 것으로 간주됩니다.

   • 문서화된 영구 불임술(자궁절제술, 양측 난관절제술 또는 양측 난소절제술), 또는
   • 문서화된 폐경 후 상태(다른 생물학적 또는 생리학적 원인이 없는 45세 이상의 여성에서 12개월 동안의 무월경으로 정의됨).
2. 또한 55세 미만의 여성은 폐경을 확인하기 위해 혈청 난포자극호르몬(FSH) 수치 > 40 mIU/mL를 가져야 합니다.

제외 기준:

1. 동시 카보잔티닙/니볼루맙을 사용한 선행 치료
2. 2주 이내의 뼈 전이에 대한 방사선 요법 또는 연구 치료제의 첫 투여 전 4주 이내의 기타 방사선 요법. 연구 치료의 첫 투여 전 6주 이내에 방사성 핵종을 사용한 전신 치료. 이전 방사선 요법으로 인해 임상적으로 관련된 진행 중인 합병증이 있는 피험자는 자격이 없습니다.
3. 방사선 요법 및/또는 수술(방사선 수술 포함)로 적절하게 치료되지 않고 1) 방사선 요법 후 최소 2주 동안 또는 2) 주요 수술(예: 뇌 전이의 제거 또는 생검 후) 후 최소 4주 동안 안정되지 않은 알려진 뇌 전이 또는 두개골 경막외 질환 ) 연구 치료제의 첫 번째 투여 전. 피험자는 연구 치료의 첫 번째 투여 전에 대수술 또는 경미한 수술로 인한 상처 치유가 완료되어야 합니다. 적격 피험자는 연구 치료의 첫 번째 투여 시점에 신경학적으로 무증상이고 뇌 전이에 대한 코르티코스테로이드 치료가 없어야 합니다.
4. 쿠마린 제제(예: 와파린), 직접 트롬빈 억제제(예: 다비가트란), 직접 인자 Xa 억제제 베트릭사반 또는 혈소판 억제제(예: 클로피도그렐)와 병용 항응고제. 허용되는 항응고제는 다음과 같습니다. 1) 심장 보호를 위한 저용량 아스피린(해당 지역 지침에 따름) 및 저용량 저분자량 헤파린(LMWH)의 예방적 사용. 2) 임상적으로 유의한 출혈 합병증 없이 연구 치료의 첫 번째 투여 전 최소 1주 동안 안정적인 용량의 항응고제를 복용하고 있는 알려진 뇌 전이가 없는 피험자에서 LMWH의 치료 용량 또는 직접 인자 Xa 억제제 리바록사반, 에독사반 또는 아픽사반을 사용한 항응고 요법 항응고 요법 또는 종양으로부터
5. 연구 치료제의 첫 투여 전 30일 이내에 약독화 생백신 투여

6. 피험자는 다음 조건을 포함하되 이에 국한되지 않는 통제되지 않은 심각한 병발 또는 최근 질병이 있습니다.

   1. 심혈관 장애: 1) 울혈성 심부전 New York Heart Association Class 3 또는 4, 불안정 협심증, 심각한 심장 부정맥; 2) 치료 1주 이내에 최적의 항고혈압 치료에도 불구하고 수축기 > 140mmHg 또는 확장기 > 90mmHg의 지속 혈압(BP)으로 정의되는 조절되지 않는 고혈압; 3) 최초 투여 전 6개월 이내의 뇌졸중(일과성 허혈 발작[TIA] 포함), 심근경색(MI) 또는 기타 허혈성 사건 또는 혈전색전증 사건(예: 심부정맥혈전증[DVT], 폐색전증[PE]) 연구 치료. 참고: 6개월 이내에 우발적, 세분절성 PE 또는 DVT 진단을 받은 피험자는 안정적이고 무증상이며 첫 번째 투여 전 최소 1주 동안 허용된 항응고제의 안정적인 투여량(제외 기준 #3.2.4 참조)으로 치료받은 경우 허용됩니다. 연구 치료
   2. 천공 또는 누공 형성의 높은 위험과 관련된 것들을 포함하는 위장관(GI) 장애, 1) 피험자가 GI관을 침범하는 종양의 증거가 있음, 활동성 소화성 궤양 질환, 염증성 장 질환(예: 크론병), 게실염, 담낭염 , 증상이 있는 담관염 또는 맹장염, 급성 췌장염, 췌관 또는 총담관의 급성 폐쇄, 또는 위출구 폐쇄; 2) 연구 치료제의 첫 투약 전 6개월 이내의 복부 누공, 위장관 천공, 장 폐쇄 또는 복강내 농양. 참고: 복강 내 농양의 완전한 치유는 연구 치료제의 첫 번째 투여 전에 확인되어야 합니다.
7. 임상적으로 유의한 혈뇨, 토혈, 객혈 또는 연구 치료제의 첫 투여 전 6주 이내에 유의한 출혈(예: 폐출혈)의 기타 병력. (수혈이 필요한 것으로 정의되는 임상적으로 유의한 혈뇨, 병원 입원이 필요한 것으로 정의되는 임상적으로 유의한 토혈 또는 객혈)
8. 공동화 폐 병변(들) 또는 알려진 기관내 또는 기관지 질환 징후
9. 주요 혈관을 침범하거나 둘러싸는 병변

10. 안전한 연구 참여를 방해하는 기타 임상적으로 중요한 장애

    1. 활동성, 알려져 있거나 의심되는 자가면역 질환은 제외되지만 다음과 같은 예외가 있습니다: 1형 당뇨병, 호르몬 대체만 필요한 갑상선 기능 저하증, 전신 치료가 필요하지 않은 피부 질환(예: 백반증, 건선 또는 탈모증), 재발이 예상되지 않는 상태 외부 트리거가 없을 때
    2. 연구 치료의 첫 투여 전 14일 이내에 코르티코스테로이드(> 10 mg 일일 프레드니손 등가물) 또는 기타 면역억제 약물을 사용한 전신 치료가 필요한 모든 상태. 참고: 흡입, 비강 내, 관절 내 또는 국소 스테로이드는 허용됩니다. 부신 대체 스테로이드 용량 > 10 mg 일일 프레드니손 등가물이 허용됩니다. 알레르기 상태(예: 조영제 알레르기)에 대한 전신 코르티코스테로이드의 일시적 단기 사용도 허용됩니다.
    3. 전신 치료가 필요한 활동성 감염. 급성 또는 만성 B형 또는 C형 간염 감염, 알려진 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS) 관련 질병, 또는 활성 마이코박테리아 감염의 임상적 또는 방사선학적 증거가 있는 결핵 감염에 대해 알려진 양성 검사
    4. 특발성 폐섬유증, 편성폐렴, 약물유발성폐렴, 특발성폐렴의 병력 또는 흉부 CT 스캔 선별검사에서 활동성폐렴의 증거
    5. 심각한 치유되지 않는 상처/궤양/골절
    6. 흡수장애 증후군
    7. 비보상/증상성 갑상선기능저하증
    8. 중등도에서 중증의 간 장애(Child-Pugh B 또는 C).
    9. 혈액투석 또는 복막투석의 필요성
    10. 고형 장기 또는 동종 줄기세포 이식의 병력
    11. 급성 COVID-19 감염 - 등록이 허용되기 최소 14일 전에 COVID-19 감염으로부터 임상적 회복이 허용됩니다.
11. 연구 치료제의 첫 투여 전 2주 이내의 주요 수술(예: 복강경 신장 절제술, 위장관 수술, 뇌 전이의 제거 또는 생검). 연구 치료제의 첫 투여 전 10일 이내의 경미한 수술. 피험자는 연구 치료의 첫 번째 투여 전에 대수술 또는 경미한 수술로 인한 상처 치유가 완료되어야 합니다. 이전 수술로 인해 임상적으로 관련된 진행 중인 합병증이 있는 피험자는 자격이 없습니다.
12. Fridericia 공식(QTcF)으로 계산한 수정된 QT 간격 > 연구 치료제의 첫 투여 전 14일 이내에 심전도(ECG)당 500ms. 또한 torsades de pointes에 대한 추가적인 위험 인자(예: 긴 QT 증후군)의 병력이 있는 피험자도 제외됩니다. 참고: 단일 ECG가 절대값 > 500ms의 QTcF를 표시하는 경우 초기 ECG 후 30분 이내에 약 3분 간격으로 두 개의 추가 ECG를 수행해야 하며 QTcF에 대한 이 세 번의 연속 결과의 평균이 사용됩니다. 자격을 결정하기 위해.
13. 임신 또는 수유 중인 여성
14. 정제를 삼킬 수 없음
15. 코호트 2: 정맥(IV) 투여를 받기를 꺼리거나 할 수 없음
16. 이전에 확인된 연구 치료제 제형의 성분에 대한 알레르기 또는 과민증 또는 단일클론 항체에 대한 심각한 주입 관련 반응의 병력. 갈락토스 불내성, Lapp 락타아제 결핍증 또는 포도당-갈락토스 흡수 장애의 희귀한 유전적 문제가 있는 피험자도 제외됩니다.
17. 기저 또는 편평 세포 피부암, 표재성 방광암, 글리슨 6 전립선암 또는 상피내암과 같이 명백하게 완치된 국소 치료 가능한 암을 제외하고 적극적인 치료가 필요한 연구 치료의 첫 번째 투여 전 2년 이내에 또 다른 악성 종양 자궁경부 또는 유방