Traitement séquentiel du cabozantinib ou du cabozantinib avec nivolumab pour le carcinome à cellules rénales avancé (RCC)

Critère d'intégration:

1. Patients atteints d'un RCC avancé (défini comme localement avancé non résécable ou métastatique) de toute histologie qui a progressé pendant/après la monothérapie par cabozantinib dans n'importe quelle ligne de traitement. Le patient doit avoir une maladie sensible au cabozantinib (traitement antérieur par cabozantinib > 6 mois)
2. Capacité à tolérer le cabozantinib antérieur à 60 mg PO par jour (pour la cohorte 1) ou 40 mg PO par jour (pour la cohorte 2) avec un profil de toxicité gérable aux doses respectives, à la discrétion de l'investigateur
3. Antécédents inhibiteurs de PD-1/inhibiteurs de PD-L1 autorisés
4. Preuve de maladie mesurable selon RECIST 1.1

5. Jusqu'à 5 patients optant pour une biopsie en cours de traitement dans chaque cohorte, l'une des conditions suivantes doit être remplie :

   1. Tissus d'archives confirmés disponibles et obtenus dans les 30 jours suivant le consentement éclairé ainsi que la volonté de subir une biopsie pendant le traitement à 12 semaines (+/- 7 jours).

      OU

   2. Volonté de subir une biopsie de base avant le Cycle 1 Jour1, ainsi qu'une biopsie en cours de traitement à 12 semaines (+/- 7 jours).
6. Âge ≥ 18 ans au moment du consentement
7. Statut de performance ECOG ≤ 2
8. Capable de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole et doit avoir signé le document de consentement éclairé
9. Minimum de 4 semaines de toute autre thérapie anticancéreuse expérimentale
10. Récupération à la ligne de base ou ≤ Grade 1 National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5 des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les EI ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables sous traitement de soutien

11. Fonction adéquate des organes et de la moelle, basée sur la satisfaction de tous les critères de laboratoire suivants dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude :

    1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/µL sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF)
    2. Nombre de globules blancs (WBC) ≥ 2500/µL
    3. Plaquettes ≥ 100 000/µL sans transfusion
    4. Hémoglobine ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) (transfusion acceptable à la discrétion de l'investigateur)
    5. Alanine transaminase (ALT), AST et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3 x LSN. ALP ≤ 5x LSN avec métastases osseuses documentées
    6. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert ≤ 3x LSN)
    7. Albumine sérique ≥ 2,8 g/dl
    8. Test de prothrombine (PT)/rapport international normalisé (INR) ou temps de thromboplastine partielle (PTT) < 1,3 x la LSN du laboratoire

    9. Créatinine sérique ≤ 1,5x LSN ou clairance de la créatinine calculée ≥ 40 ml/min (≥ 0,675 ml/sec) à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault :

       • Hommes : (140 - âge) x poids (kg)/(créatinine sérique [mg/dL] × 72)
       • Femmes : [(140 - âge) x poids (kg)/(créatinine sérique [mg/dL] × 72)] × 0,85
    10. Rapport protéines urinaires/créatinine (UPCR) ≤1 mg/mg (≤113,2 mg/mmol), ou protéine urinaire 24h ≤1 g
12. Les sujets fertiles sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception médicalement acceptées (par exemple, les méthodes de barrière, y compris le préservatif masculin, le préservatif féminin ou le diaphragme avec gel spermicide) au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose de cabozantinib et 5 mois après la dernière dose de nivolumab.

Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

1. Les sujets féminins sont considérés comme en âge de procréer sauf si l'un des critères suivants est rempli :

   • stérilisation permanente documentée (hystérectomie, salpingectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale), ou
   • statut postménopausique documenté (défini comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme de > 45 ans en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques.
2. De plus, les femmes de < 55 ans doivent avoir un taux sérique d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 mUI/mL pour confirmer la ménopause.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur par cabozantinib/nivolumab concomitant
2. Radiothérapie pour les métastases osseuses dans les 2 semaines ou toute autre radiothérapie dans les 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Traitement systémique avec des radionucléides dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles
3. Métastases cérébrales connues ou maladie péridurale crânienne sauf traitement adéquat par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stable pendant 1) au moins 2 semaines après la radiothérapie ou 2) au moins 4 semaines après une intervention chirurgicale majeure (par exemple, ablation ou biopsie d'une métastase cérébrale ) avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets doivent avoir une cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans traitement corticostéroïde pour les métastases cérébrales au moment de la première dose du traitement à l'étude
4. Anticoagulation concomitante avec des agents coumariniques (p. Les anticoagulants autorisés sont les suivants : 1) utilisation prophylactique d'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (selon les directives locales applicables) et d'héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose. 2) Doses thérapeutiques d'HBPM ou d'anticoagulation avec des inhibiteurs directs du facteur Xa rivaroxaban, edoxaban ou apixaban chez des sujets sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude sans complications hémorragiques cliniquement significatives du régime d'anticoagulation ou de la tumeur
5. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude

6. Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

   1. Troubles cardiovasculaires : 1) insuffisance cardiaque congestive Classe 3 ou 4 de la New York Heart Association, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves ; 2) hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 140 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal dans la semaine suivant le traitement ; 3) accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde (IM) ou autre événement ischémique ou événement thromboembolique (par exemple, thrombose veineuse profonde [TVP], embolie pulmonaire [EP]) dans les 6 mois précédant la première dose de traitement de l'étude. Remarque : les sujets ayant reçu un diagnostic d'EP ou de TVP sous-segmentaire accidentelle dans les 6 mois sont autorisés s'ils sont stables, asymptomatiques et traités avec une dose stable d'anticoagulation autorisée (voir critère d'exclusion 3.2.4) pendant au moins 1 semaine avant la première dose de étudier le traitement
   2. Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule, y compris 1) le sujet présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal, d'ulcère peptique actif, de maladie intestinale inflammatoire (par exemple, la maladie de Crohn), de diverticulite, de cholécystite , cholangite ou appendicite symptomatique, pancréatite aiguë, obstruction aiguë du canal pancréatique ou du cholédoque, ou obstruction de la sortie gastrique ; 2) fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : la guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose du traitement à l'étude
7. Hématurie cliniquement significative, hématémèse, hémoptysie ou autre antécédent de saignement important (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. (Hématurie cliniquement significative définie par la nécessité d'une transfusion ; hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative définie par la nécessité d'une hospitalisation)
8. Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou manifestation connue de maladie endotrachéale ou endobronchique
9. Lésions envahissant ou enveloppant les principaux vaisseaux sanguins

10. Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude

    1. Toute maladie auto-immune active, connue ou suspectée sera exclue, avec les exceptions suivantes : diabète sucré de type 1, hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement hormonal, troubles cutanés (par exemple, vitiligo, psoriasis ou alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, affections dont on ne s'attend pas à ce qu'elles se reproduisent en l'absence d'un déclencheur externe
    2. Toute affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : Les stéroïdes inhalés, intranasaux, intra-articulaires ou topiques sont autorisés. Des doses de stéroïdes de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalent prednisone par jour sont autorisées. L'utilisation transitoire à court terme de corticostéroïdes systémiques pour les affections allergiques (par exemple, allergie au contraste) est également autorisée
    3. Infection active nécessitant un traitement systémique. Infection aiguë ou chronique par l'hépatite B ou C, maladie connue liée au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), ou test positif connu pour l'infection tuberculeuse lorsqu'il existe des preuves cliniques ou radiographiques d'une infection mycobactérienne active
    4. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée, de pneumonie d'origine médicamenteuse, de pneumonie idiopathique ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique
    5. Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas
    6. Syndrome de malabsorption
    7. Hypothyroïdie non compensée/symptomatique
    8. Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C).
    9. Nécessité d'une hémodialyse ou d'une dialyse péritonéale
    10. Antécédents de greffe d'organe solide ou de cellules souches allogéniques
    11. Infection aiguë au COVID-19 - récupération clinique de l'infection au COVID-19 au moins 14 jours avant l'inscription autorisée.
11. Chirurgie majeure (par exemple, néphrectomie laparoscopique, chirurgie gastro-intestinale, ablation ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Chirurgies mineures dans les 10 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets doivent avoir une cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets présentant des complications en cours cliniquement pertinentes d'une chirurgie antérieure ne sont pas éligibles
12. Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 ms par électrocardiogramme (ECG) dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. De plus, les sujets ayant des antécédents de facteurs de risque supplémentaires de torsades de pointes (par exemple, le syndrome du QT long) sont également exclus. Remarque : Si un seul ECG montre un QTcF avec une valeur absolue > 500 ms, deux ECG supplémentaires à des intervalles d'environ 3 min doivent être effectués dans les 30 min après l'ECG initial, et la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF sera utilisée pour déterminer l'éligibilité.
13. Femelles gestantes ou allaitantes
14. Incapacité à avaler des comprimés
15. Cohorte 2 : Refus ou incapacité à recevoir une administration intraveineuse (IV)
16. Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux composants des formulations de traitement à l'étude ou antécédents de réactions graves liées à la perfusion aux anticorps monoclonaux. Les sujets présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, le déficit en lactase de Lapp ou la malabsorption du glucose et du galactose sont également exclus
17. Une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant la première dose du traitement à l'étude qui nécessite un traitement actif, à l'exception des cancers curables localement qui ont été apparemment guéris, tels que le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie, le cancer de la prostate Gleason 6 ou le carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein