Sequentielle Behandlung von Cabozantinib oder Cabozantinib mit Nivolumab bei fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC)

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit fortgeschrittenem RCC (definiert als lokal fortgeschrittenes inoperables oder metastasiertes) jeglicher Histologie, bei denen es unter/nach einer Cabozantinib-Monotherapie in einer beliebigen Behandlungslinie zu einer Progression kam. Der Patient muss an einer Cabozantinib-empfindlichen Erkrankung leiden (vorherige Behandlung mit Cabozantinib >6 Monate)
2. Fähigkeit, vorheriges Cabozantinib mit 60 mg p.o. täglich (für Kohorte 1) oder 40 mg p.o. täglich (für Kohorte 2) zu tolerieren, mit beherrschbarem Toxizitätsprofil bei den jeweiligen Dosen, nach Ermessen des Prüfers
3. Vorheriger PD-1-Inhibitor/PD-L1-Inhibitor erlaubt
4. Nachweis einer messbaren Krankheit gemäß RECIST 1.1

5. Für bis zu 5 Patienten, die sich in jeder Kohorte für eine Biopsie während der Behandlung entscheiden, muss eine der folgenden Bedingungen erfüllt sein:

   1. Es wurde bestätigt, dass Archivgewebe verfügbar ist und innerhalb von 30 Tagen nach Einverständniserklärung entnommen wurde, sowie die Bereitschaft, sich nach 12 Wochen (+/- 7 Tage) einer Biopsie während der Behandlung zu unterziehen.

      ODER

   2. Bereitschaft, sich vor Zyklus 1, Tag 1, einer Basisbiopsie sowie einer Biopsie während der Behandlung nach 12 Wochen (+/- 7 Tagen) zu unterziehen.
6. Alter ≥ 18 zum Zeitpunkt der Einwilligung
7. ECOG-Leistungsstatus ≤ 2
8. Kann die Protokollanforderungen verstehen und einhalten und muss die Einverständniserklärung unterschrieben haben
9. Mindestens 4 Wochen von anderen experimentellen Krebstherapien entfernt
10. Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die UE(s) sind klinisch nicht signifikant und/oder unter unterstützender Therapie stabil

11. Angemessene Organ- und Markfunktion, basierend auf der Erfüllung aller folgenden Laborkriterien innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/µL ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors (G-CSF).
    2. Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) ≥ 2500/µL
    3. Thrombozyten ≥ 100.000/µL ohne Transfusion
    4. Hämoglobin ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l) (Transfusion nach Ermessen des Prüfers akzeptabel)
    5. Alanintransaminase (ALT), AST und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3 x ULN. ALP ≤ 5x ULN mit dokumentierten Knochenmetastasen
    6. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (für Patienten mit Morbus Gilbert ≤ 3x ULN)
    7. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
    8. Prothrombin (PT)/International Normalised Ratio (INR) oder partieller Thromboplastinzeit-Test (PTT) < 1,3x der Labor-ULN

    9. Serumkreatinin ≤ 1,5x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (≥ 0,675 ml/s) unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung:

       • Männer: (140 – Alter) x Gewicht (kg)/(Serumkreatinin [mg/dl] × 72)
       • Frauen: [(140 – Alter) x Gewicht (kg)/(Serumkreatinin [mg/dl] × 72)] × 0,85
    10. Urinprotein/Kreatinin-Verhältnis (UPCR) ≤1 mg/mg (≤113,2). mg/mmol) oder 24h-Urinprotein ≤1 g
12. Sexuell aktive, fruchtbare Probanden und ihre Partner müssen sich bereit erklären, im Verlauf der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis medizinisch anerkannte Verhütungsmethoden (z. B. Barrieremethoden, einschließlich Kondom für den Mann, Kondom für die Frau oder Diaphragma mit Spermizidgel) anzuwenden Cabozantinib und 5 Monate nach der letzten Dosis Nivolumab.

Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

1. Weibliche Probanden gelten als gebärfähig, es sei denn, eines der folgenden Kriterien ist erfüllt:

   • dokumentierte dauerhafte Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Oophorektomie) oder
   • dokumentierter postmenopausaler Status (definiert als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau > 45 Jahre ohne andere biologische oder physiologische Ursachen).
2. Darüber hinaus müssen Frauen unter 55 Jahren einen Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) von > 40 mIU/ml aufweisen, um die Menopause zu bestätigen.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit gleichzeitigem Cabozantinib/Nivolumab
2. Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen oder eine andere Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Personen mit klinisch relevanten anhaltenden Komplikationen aufgrund einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt
3. Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankungen, es sei denn, sie werden angemessen mit Strahlentherapie und/oder einer Operation (einschließlich Radiochirurgie) behandelt und sind 1) mindestens 2 Wochen nach der Strahlentherapie oder 2) mindestens 4 Wochen nach einer größeren Operation (z. B. Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) stabil ) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einer größeren oder kleineren Operation haben. Geeignete Probanden müssen zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung für die Hirnmetastasierung sein
4. Gleichzeitige Antikoagulation mit Cumarin-Wirkstoffen (z. B. Warfarin), direkten Thrombininhibitoren (z. B. Dabigatran), direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Betrixaban oder Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Clopidogrel). Zugelassene Antikoagulanzien sind die folgenden: 1) prophylaktische Verwendung von niedrig dosiertem Aspirin zum Herzschutz (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) und niedrig dosierten Heparinen mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH). 2) Therapeutische Dosen von NMH oder Antikoagulation mit den direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban bei Probanden ohne bekannte Hirnmetastasen, die mindestens eine Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen erhalten aus der Antikoagulation oder dem Tumor
5. Verabreichung eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

6. Der Proband leidet an einer unkontrollierten, erheblichen zwischenzeitlichen oder kürzlich aufgetretenen Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, der folgenden Erkrankungen:

   1. Herz-Kreislauf-Erkrankungen: 1) Herzinsuffizienz Klasse 3 oder 4 der New York Heart Association, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen; 2) unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler blutdrucksenkender Behandlung innerhalb einer Woche nach der Behandlung; 3) Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder anderes ischämisches Ereignis oder thromboembolisches Ereignis (z. B. tiefe Venenthrombose [TVT], Lungenembolie [PE]) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis von Studienbehandlung. Hinweis: Probanden mit der Diagnose einer zufälligen, subsegmentalen PE oder TVT innerhalb von 6 Monaten sind zugelassen, wenn sie stabil und asymptomatisch sind und mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis mit einer stabilen Dosis eines zulässigen Antikoagulationsmittels (siehe Ausschlusskriterium Nr. 3.2.4) behandelt werden Studienbehandlung
   2. Magen-Darm-Erkrankungen (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung einhergehen, einschließlich 1) der Patient weist Anzeichen einer Tumorinvasion im Magen-Darm-Trakt, einer aktiven Magengeschwürerkrankung, einer entzündlichen Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn), einer Divertikulitis oder einer Cholezystitis auf , symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung, akute Pankreatitis, akute Verstopfung des Pankreasgangs oder des Hauptgallengangs oder Verstopfung des Magenausgangs; 2) Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation, Darmverschluss oder intraabdominaler Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis der Studienbehandlung bestätigt werden
7. Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis, Hämoptyse oder andere schwere Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. (Klinisch signifikante Hämaturie, definiert durch die Notwendigkeit einer Transfusion; klinisch signifikante Hämatemesis oder Hämoptyse, definiert durch die Notwendigkeit einer Krankenhauseinweisung)
8. Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung
9. Läsionen, die in größere Blutgefäße eindringen oder diese umhüllen

10. Andere klinisch bedeutsame Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden

    1. Jede aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung wird mit den folgenden Ausnahmen ausgeschlossen: Typ-1-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen (z. B. Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, Erkrankungen, bei denen kein Wiederauftreten zu erwarten ist in Abwesenheit eines externen Auslösers
    2. Jede Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erfordert. Hinweis: Inhalative, intranasale, intraartikuläre oder topische Steroide sind zulässig. Nebennierenersatzsteroiddosen > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind zulässig. Auch die vorübergehende kurzfristige Anwendung systemischer Kortikosteroide bei allergischen Erkrankungen (z. B. Kontrastmittelallergie) ist zulässig
    3. Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert. Akute oder chronische Hepatitis-B- oder -C-Infektion, bekannte Erkrankung im Zusammenhang mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder dem erworbenen Immundefizienzsyndrom (AIDS) oder bekanntermaßen positiver Test auf eine Tuberkulose-Infektion, wenn klinische oder radiologische Hinweise auf eine aktive mykobakterielle Infektion vorliegen
    4. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie, medikamenteninduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis im Screening-CT-Scan des Brustkorbs
    5. Schwere, nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch
    6. Malabsorptionssyndrom
    7. Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose
    8. Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).
    9. Voraussetzung für eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse
    10. Vorgeschichte einer Transplantation solider Organe oder allogener Stammzellen
    11. Akute COVID-19-Infektion – klinische Erholung von einer COVID-19-Infektion mindestens 14 Tage vor der Einschreibung zulässig.
11. Größere Operation (z. B. laparoskopische Nephrektomie, Magen-Darm-Operation, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Kleinere Operationen innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einer größeren oder kleineren Operation haben. Personen mit klinisch relevanten anhaltenden Komplikationen aufgrund einer früheren Operation sind nicht teilnahmeberechtigt
12. Korrigiertes QT-Intervall berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms pro Elektrokardiogramm (EKG) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Darüber hinaus sind Personen mit einer Vorgeschichte zusätzlicher Risikofaktoren für Torsades de Pointes (z. B. Long-QT-Syndrom) ebenfalls ausgeschlossen. Hinweis: Wenn ein einzelnes EKG einen QTcF mit einem absoluten Wert > 500 ms zeigt, müssen innerhalb von 30 Minuten nach dem ersten EKG zwei zusätzliche EKGs in Abständen von ca. 3 Minuten durchgeführt werden und der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF wird verwendet um die Berechtigung festzustellen.
13. Schwangere oder stillende Weibchen
14. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken
15. Kohorte 2: Unwilligkeit oder Unfähigkeit, eine intravenöse (IV) Verabreichung zu erhalten
16. Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen oder schwere infusionsbedingte Reaktionen auf monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte. Personen mit seltenen erblichen Problemen wie Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sind ebenfalls ausgeschlossen
17. Eine weitere bösartige Erkrankung innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, die eine aktive Behandlung erfordert, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs, Gleason-6-Prostatakrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust