卡博替尼或卡博替尼联合纳武单抗序贯治疗晚期肾细胞癌 (RCC)

纳入标准：

1. 患有任何组织学的晚期肾细胞癌（定义为局部晚期不可切除或转移性）的患者，在任何治疗方案中卡博替尼单药治疗期间或之后出现进展。 患者必须患有卡博替尼敏感疾病（之前使用卡博替尼治疗 >6 个月）
2. 能够耐受既往每天口服 60 毫克卡博替尼（队列 1）或每日 40 毫克口服（队列 2）的卡博替尼，且各自剂量的毒性特征可控，由研究者自行决定
3. 允许既往使用 PD-1 抑制剂/PD-L1 抑制剂
4. 根据 RECIST 1.1 可测量疾病的证据

5. 对于每个队列中最多 5 名选择接受治疗活检的患者，必须满足以下条件之一：

   1. 在知情同意以及愿意在 12 周（+/- 7 天）时接受治疗活检的 30 天内，确认存档组织可用并获得。

      或者

   2. 愿意在第 1 周期第 1 天之前接受基线活检，以及在 12 周（+/- 7 天）时接受治疗活检。
6. 同意时年龄≥18岁
7. ECOG 表现状态 ≤ 2
8. 能够理解并遵守方案要求，必须签署知情同意书
9. 任何其他实验性抗癌疗法至少间隔 4 周
10. 与任何既往治疗相关的毒性恢复至基线或 ≤ 1 级美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 第 5 版，除非 AE 临床上不显着和/或在支持治疗中稳定

11. 足够的器官和骨髓功能，基于在研究治疗首次给药前 14 天内满足以下所有实验室标准：

    1. 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1500/μL，无粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 支持
    2. 白细胞 (WBC) 计数 ≥ 2500/μL
    3. 未输血时血小板 ≥ 100,000/μL
    4. 血红蛋白 ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L)（根据研究者判断可接受输血）
    5. 丙氨酸转氨酶 (ALT)、AST 和碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 3 x ULN。 ALP ≤ 5x ULN，并有骨转移记录
    6. 总胆红素 ≤ 1.5 x ULN（对于患有吉尔伯特病的受试者 ≤ 3x ULN）
    7. 血清白蛋白≥2.8g/dl
    8. 凝血酶原 (PT)/国际标准化比值 (INR) 或部分凝血活酶时间 (PTT) 测试 < 1.3x 实验室正常值上限

    9. 血清肌酐 ≤ 1.5x ULN 或使用 Cockcroft-Gault 方程计算出的肌酐清除率 ≥ 40mL/min (≥ 0.675mL/sec)：

       • 男性：（140-年龄）×体重（kg）/（血清肌酐[mg/dL]×72）
       • 女性：[(140-年龄)×体重(kg)/(血清肌酐[mg/dL]×72)]×0.85
    10. 尿蛋白/肌酐比值 (UPCR) ≤1 mg/mg (≤113.2 mg/mmol)，或24小时尿蛋白≤1 g
12. 性活跃的生育受试者及其伴侣必须同意在研究期间以及最后一剂药物后 4 个月内使用医学上可接受的避孕方法（例如，屏障方法，包括男用避孕套、女用避孕套或带有杀精凝胶的隔膜）卡博替尼和最后一次纳武单抗给药后 5 个月。

如果女性在参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，应立即通知她的主治医生。

1. 除非满足以下标准之一，否则女性受试者被认为具有生育潜力：

   • 有记录的永久绝育（子宫切除术、双侧输卵管切除术或双侧卵巢切除术），或
   • 记录的绝经后状态（定义为年龄 > 45 岁的女性在没有其他生物或生理原因的情况下闭经 12 个月。
2. 此外，年龄 < 55 岁的女性血清卵泡刺激素 (FSH) 水平必须 > 40 mIU/mL 才能确认更年期。

排除标准：

1. 既往同时接受卡博替尼/纳武单抗治疗
2. 在研究治疗首次给药前 2 周内接受过骨转移放射治疗，或 4 周内接受过任何其他放射治疗。 在首次研究治疗剂量前 6 周内接受放射性核素全身治疗。 因先前放射治疗而出现临床相关持续并发症的受试者不符合资格
3. 已知脑转移或颅内硬膜外疾病，除非经过放射治疗和/或手术（包括放射外科）充分治疗，并且稳定 1) 放射治疗后至少 2 周或 2) 大手术（例如脑转移瘤切除或活检）后至少 4 周）在研究治疗的第一剂之前。 在接受第一剂研究治疗之前，受试者必须完成大手术或小手术的伤口愈合。 符合条件的受试者必须在首次接受研究治疗时无神经症状且未接受皮质类固醇治疗脑转移瘤
4. 与香豆素类药物（例如华法林）、直接凝血酶抑制剂（例如达比加群）、直接 Xa 因子抑制剂贝曲西班或血小板抑制剂（例如氯吡格雷）同时抗凝。 允许的抗凝剂如下： 1) 预防性使用低剂量阿司匹林以保护心脏（根据当地适用的指南）和低剂量低分子量肝素 (LMWH)。 2) 对于无已知脑转移的受试者，在首次研究治疗前至少 1 周使用稳定剂量的抗凝剂，且无临床显着出血并发症的受试者中，使用 LMWH 或直接 Xa 因子抑制剂利伐沙班、艾多沙班或阿哌沙班进行抗凝治疗的治疗剂量来自抗凝方案或肿瘤
5. 在第一剂研究治疗前 30 天内接种减毒活疫苗

6. 受试者患有不受控制的、严重的并发疾病或近期疾病，包括但不限于以下病症：

   1. 心血管疾病：1）纽约心脏协会3级或4级充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、严重心律失常； 2) 未控制的高血压定义为尽管在治疗 1 周内进行了最佳抗高血压治疗，但血压 (BP) 收缩压 (BP) 持续 > 140 mm Hg 或舒张压 > 90 mm Hg； 3) 首次给药前6个月内发生中风（包括短暂性脑缺血发作[TIA]）、心肌梗塞（MI）或其他缺血事件或血栓栓塞事件（例如深静脉血栓[DVT]、肺栓塞[PE]）研究治疗。 注意：在 6 个月内诊断为偶发性、亚节段性 PE 或 DVT 的受试者，如果病情稳定、无症状，并且在首次给药前至少 1 周接受了稳定剂量的允许抗凝治疗（参见排除标准 #3.2.4），则允许受试者接受治疗。研究治疗
   2. 胃肠道 (GI) 疾病，包括与穿孔或瘘管形成高风险相关的疾病，包括 1) 受试者有肿瘤侵入胃肠道的证据、活动性消化性溃疡病、炎症性肠病（例如克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎、胰管或胆总管急性梗阻、或胃出口梗阻； 2) 首次给药研究治疗前6个月内出现腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻或腹内脓肿。 注意：在首次服用研究治疗药物之前必须确认腹内脓肿完全愈合
7. 首次给药研究治疗前 6 周内出现临床显着血尿、吐血、咯血或其他显着出血史（例如肺出血）。 （临床显着血尿定义为需要输血；临床显着吐血或咯血定义为需要住院）
8. 肺部空洞病变或已知的气管内或支气管内疾病表现
9. 病变侵入或包裹任何主要血管

10. 其他可能妨碍安全参与研究的临床显着疾病

    1. 任何活动性、已知或疑似自身免疫性疾病将被排除，但以下情况除外：1 型糖尿病、仅需要激素替代的甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的皮肤病（例如白癜风、牛皮癣或脱发）、预计不会复发的病症在没有外部触发的情况下
    2. 在研究治疗首次给药前 14 天内需要使用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的任何病症。 注意：允许吸入、鼻内、关节内或局部类固醇。 允许肾上腺替代类固醇剂量 > 10 mg 每日泼尼松当量。 也允许短暂短期使用全身性皮质类固醇治疗过敏性疾病（例如对比剂过敏）
    3. 活动性感染需要全身治疗。 急性或慢性乙型或丙型肝炎感染、已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 相关疾病，或已知的结核感染检测呈阳性且有活动性分枝杆菌感染的临床或放射学证据
    4. 有特发性肺纤维化、机化性肺炎、药物性肺炎、特发性肺炎病史，或胸部 CT 扫描显示活动性肺炎证据
    5. 严重不愈合的伤口/溃疡/骨折
    6. 吸收不良综合征
    7. 无代偿性/症状性甲状腺功能减退症
    8. 中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B 或 C）。
    9. 血液透析或腹膜透析的要求
    10. 实体器官或同种异体干细胞移植史
    11. 急性 COVID-19 感染 - 允许在入组前至少 14 天从 COVID-19 感染中临床恢复。
11. 在首次接受研究治疗前 2 周内进行过重大手术（例如腹腔镜肾切除术、胃肠道手术、脑转移瘤切除或活检）。 在首次服用研究治疗药物之前 10 天内进行过小手术。 在接受第一剂研究治疗之前，受试者必须完成大手术或小手术的伤口愈合。 因先前手术而患有临床相关持续并发症的受试者不符合资格
12. 在研究治疗首次给药前 14 天内，通过 Fridriricia 公式 (QTcF) 计算的校正 QT 间期每次心电图 (ECG) > 500 毫秒。 此外，具有尖端扭转型室性心动过速（例如，长 QT 综合征）其他危险因素病史的受试者也被排除。 注意：如果单次心电图显示 QTcF 的绝对值 > 500 ms，则必须在初始心电图后 30 分钟内以大约 3 分钟的间隔再进行两次心电图，并且将使用这 3 个连续 QTcF 结果的平均值以确定资格。
13. 怀孕或哺乳期女性
14. 无法吞咽药片
15. 第 2 组：不愿意或无法接受静脉 (IV) 给药
16. 先前发现对研究治疗制剂成分过敏或超敏反应或对单克隆抗体有严重输注相关反应史。 患有半乳糖不耐受、拉普乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传问题的受试者也被排除在外
17. 首次研究治疗前 2 年内患有另一种需要积极治疗的恶性肿瘤，但已明显治愈的局部可治愈癌症除外，例如基底或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、Gleason 6 前列腺癌或原位癌子宫颈或乳房