내피 기능 및 재생 세포 고갈의 기능적 조사 (FIERCE)
제2형 당뇨병의 내피 기능 및 재생 세포 고갈에 대한 기능적 조사
FIERCE는 관찰적 단면 연구입니다. 제2형 당뇨병(T2D) 환자 및/또는 당뇨병이 없는 환자 약 90명이 무작위로 배정됩니다(2:1).
이 시험의 일차 목적은 제2형 당뇨병을 앓고 있는 개인과 제2형 당뇨병을 앓고 있지 않은 개인으로부터 분리된 순환 혈관 재생(VR) 전구 세포 하위 집합의 함량과 기능에 차이가 있는지 확인하는 것입니다. 이 연구가 대답하고자 하는 주요 질문은 T2D가 VR 셀 기능을 손상시키거나 향상시키는가입니다.
각 참가자는 단일 혈액 샘플을 제공하라는 요청을 받습니다. 혈액 샘플을 처리하여 혈관 복구 세포의 수를 계산하고 혈관 복구 세포의 다양한 하위 유형의 기능을 결정합니다.
연구 개요
상태
정황
상세 설명
제2형 당뇨병(T2D)은 전 세계적으로 중요하고 널리 퍼진 건강 문제입니다. 제2형 당뇨병(T2D)으로 진단받은 개인은 전 세계 이병률과 사망률의 주요 원인인 죽상동맥경화성 심혈관(CV) 질환 발병 위험이 높습니다.
혈관 항상성은 CV 건강 상태에서 중심적인 역할을 합니다. 혈관 신생, 혈관 신생 및 동맥 신생의 내인성 과정을 중재하는 순환 혈관 재생(VR) 전구 세포는 혈관 복구를 조정하는 데 중요합니다. 제2형 당뇨병에서는 만성 고혈당증과 이에 수반되는 산화 스트레스가 혈관 복구를 손상시키는 부적응 환경을 조성합니다. T2D는 순환 VR 전구 세포의 고갈 및 기능 장애를 특징으로 하는 혈관 재생 세포 고갈(VRCE)로 알려진 만성 상태로 이어질 수 있습니다. 이용 가능한 데이터는 T2D와 관련된 VRCE가 VR 세포 기능 장애 및 혈관 복구 손상으로 이어질 수 있음을 나타냅니다.
우리는 혈액 샘플에서 VR 전구 세포 함량을 측정하기 위해 다중 매개변수 유세포 분석법을 개발했습니다. 이 분석은 조혈, 내피 및 중간엽 간질 세포 계통의 전구 세포에서 고도로 발현되는 세포질 해독 효소 알데히드 탈수소효소(ALDH)를 활용합니다. 이 효소는 활성 산소종에 의해 유발되는 산화 손상으로부터 전구 세포를 보호합니다. ALDH 활성은 전구 세포가 더 소모성 효과기 세포로 분화됨에 따라 최대 100배까지 감소됩니다. 따라서 우리는 전구 세포 하위 집합(ALDHhi)과 더 분화된 자손(ALDHlow)을 구별하기 위해 세포 표면 마커와 함께 ALDH 활성이 높거나 낮은 세포를 식별합니다. 세포의 세분성 또는 복잡성과 상관관계가 있는 매개변수인 '사이드 스캐터'(SSC)와 함께 사용되는 이 분석은 ALDHhiSSClow 조혈/내피 전구체 세포, ALDHhiSSCmid 단핵구 및 ALDHhiSSChi 과립구 전구체를 구별하고 정량화할 수 있습니다. 이전에는 골수 유래 ALDHhiSSClow 세포가 원시 세포 마커 CD34 및 CD133을 공동 발현하고 시험관 내에서 다능성 조혈 콜로니 형성 능력을 나타내는 것으로 나타났습니다. 뒷다리 허혈의 면역결핍 NOD/SCID 마우스 모델에서 ALDHhiSSClow 세포를 허혈성 다리에 이식하면 근육 관류 회복이 향상되었습니다. 중증 사지 허혈이 있는 개인의 절단을 예방하기 위한 이 세포 치료법의 잠재력은 임상 시험 환경에서 평가되었습니다.
10년 이상 제2형 당뇨병을 앓고 있는 개인의 말초 혈액은 제2형 당뇨병을 앓고 있지 않은 개인과 비교하여 ALDHhiSSClow VR 전구 세포의 고갈, 혈관 회복 기능이 있는 ALDHhiSSCmid 단핵구의 빈도 증가, ALDHhiSSChi 염증성 과립구 전구체의 빈도 증가를 나타냅니다. . VRCE 표현형은 SGLT2 억제제 엠파글리플로진을 6개월간 복용한 후 제2형 당뇨병 및 관상동맥질환(CAD)이 확립된 사람들에게서 부분적으로 역전되었습니다. 비만으로 인한 VR 세포 고갈도 비만 수술 후 3개월에 역전되었습니다. 이러한 발견은 제2형 당뇨병, 비만, 손상된 혈관 항상성/복구 사이의 기계적 연관성을 종합적으로 제공했으며, VRCE가 CV 위험이 높은 당뇨병 환경에서 치료적으로 역전될 수 있음을 확립했습니다.
FIERCE는 제2형 당뇨병(10년 미만 기간)을 앓고 있는 개인과 제2형 당뇨병을 앓고 있지 않은 연령 및 성별이 일치하는 개인의 VR 세포 콘텐츠를 평가합니다. 또한 다음을 통해 순환 ALDHhi VR 세포의 기능을 평가할 것입니다. (1) 반응성 충혈 지수를 통해 내피 기능을 임상적으로 분석하기 위한 내피 말초 동맥 안압계(EndoPAT), (2) 시험관 내 다능성 조혈 콜로니 형성 분석, (3) 단일 세포 혈관 신생과 관련된 mRNA 발현에 초점을 맞춘 RNA 시퀀싱(scRNA-seq) 및 (4) 혈관 신생 촉진 단백질 분비의 변화를 확인하기 위한 정량적, 라벨 없는 분비물 분석.
우리는 VRCE가 T2D 동안 혈관 복구 및 혈관 재생을 손상시키고 부분적으로 VR 전구 세포 하위 집합의 혈관 신생 특성이 손상되어 발생한다고 가정합니다. 구체적으로, 우리는 다능성 조혈 콜로니 형성, 친혈관신생 사이토카인 mRNA 발현 및 친혈관신생 단백질 방출이 T2D를 앓고 있지 않은 참가자에 비해 T2D를 앓고 있는 개인의 ALDHhi 전구 세포 하위 집합에서 더 낮을 것이라고 가정합니다. 우리는 또한 T2D를 앓고 있는 개인이 T2D를 앓고 있지 않은 개인에 비해 더 낮은 반응성 충혈 지수를 나타낼 것으로 예측합니다.
제2형 당뇨병 환경에서 ALDHhi 전구 VR 세포 기능 장애의 특성화는 혈관 건강의 정량화 가능하고 기능적인 지표로서 VR 세포 함량의 잠재적인 사용을 뒷받침하는 개념 증명을 생성할 것입니다.
연구 유형
등록 (추정된)
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Fallon Dennis, BMSc
- 전화번호: 7057720021
- 이메일: fallon.dennis@mail.utoronto.ca
연구 장소
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Ontario
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Scarborough, Ontario, 캐나다, M1S4N6
- Diagnostic Assessment Centre
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연락하다:
- Subodh Verma, MD, PhD
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
- 18세 이상의 성인.
- 서면 동의를 기꺼이 제공합니다.
- T2D의 문서화된 역사
- 기록된 당뇨병 병력이 없습니다.
제외 기준:
- 서면 동의서를 제공하거나 말초 혈액 샘플을 제공할 수 없거나 제공할 의사가 없습니다.
- 동의 후 2년 이내에 사망을 초래할 것으로 예상되는 생명을 위협하는 질병.
- 완치된 것으로 간주되지 않는 모든 악성종양(피부의 기저세포암종 제외). 선별검사 전 5년 동안 암 재발의 증거가 없으면 개인은 완치된 것으로 간주됩니다.
- 심각한 간 질환으로 알려져 있습니다.
- 백혈구 수치 ≥15 x 10^9/L.
- 전신적 항생제나 항바이러스제를 필요로 하는 활동성 감염질환.
- HIV와 같은 후천성 면역결핍 증후군이 알려져 있습니다.
- 치료된 자가면역 질환(예: T1D 및 LADA).
- 경구 스테로이드 치료(예: 프레드니손 또는 기타 코르티코스테로이드) 또는 기타 면역억제제(예: 메토트렉세이트).
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
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제2형 당뇨병
제2형 당뇨병을 앓은 지 10년 미만인 참가자를 모집합니다.
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당뇨병 없음
당뇨병을 앓고 있지 않은 참가자를 모집합니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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ALDHhiSSClow 재생 세포 하위 집합의 조혈 콜로니 형성
기간: 기준선
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T2D를 앓고 있는 개인과 T2D를 앓고 있지 않은 개인으로부터 분리된 ALDHhiSSClow 재생 세포 하위 집합의 총 다능성 조혈 콜로니 형성 능력.
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기준선
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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내피 기능
기간: 기준선
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내피 말초 동맥 안압계(EndoPAT)는 제2형 당뇨병 환자와 제2형 당뇨병을 앓고 있지 않은 개인의 반응성 충혈 지수를 통해 내피 기능을 임상적으로 분석하는 데 활용됩니다.
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기준선
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순환하는 ALDHhiSSClowCD133+ 전구 세포의 빈도 및 절대 수
기간: 기준선
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T2D를 앓고 있는 개인 대 T2D를 앓고 있지 않은 연령 및 성별이 일치하는 개인 간의 순환 ALDHhiSSClowCD133+ 전구 세포의 빈도 및 절대 수의 변화
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기준선
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Subodh Verma, MD, PhD, Unity Health Toronto
- 수석 연구원: David A Hess, PhD, Robarts Research Institute, London, Ontario
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
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유용한 링크
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