사우스 웨일즈에서 다양한 등급의 당뇨병 축제 및 망막 병증과 관련된 대사 및 지질 학적 프로파일 조사 (IMLADRIS)

소개

당뇨병 성 망막 병증 (DR)은 노동 연령 성인의 시력 감소의 주요 원인 중 하나로 전 세계 안과 임상 서비스에 큰 부담을줍니다 [1,2]. 이는 2045 년까지 전 세계적으로 7 억 명의 환자를 추정하면서 인구가 증가함에 따라 2020 년에 약 1 억 3 천 3 백만 명에서 2045 년 1 억 6 천만 명으로 증가함에 따라 인구가 증가함에 따라 악화 될 것입니다 [3]. DR의 병리 생리학은 잘 특성화되지 않으며, 질병 과정의 일부 측면을 이해하지만 일부는 탐구되지 않은 채 남아 있습니다.

DR의 발달 초기에는 Pericytes의 상실로 혈액 평가 장벽이 붕괴되었습니다. 이것은 망막에서 혈관 성분의 누출과 망막 조직에서 전신 순환으로의 대사 마커의 흐름을 허용한다 [4]. 이 과정에는 발생하는 대사 장애의 관점에서 추가로 조사 할 수있는 방법과이를 주도 할 수있는 것들이 있습니다.

DR의 발달 초기에는 혈청 대사 분석에 반영된 아르기닌 대사에서 명백한 장애로 망막으로의 혈류의자가 조절이 중단되었다 [5,6]. 복잡한 지질 합성뿐만 아니라 지방산 산화의 후속 변경에 대한이 증거와 증거는 미국의 PIMA 인디언과 같은 매우 특정한 민족 코호트에서 동물 모델과 소규모 인구 연구에서 파생됩니다 [5,7]. 또한, 포스 포 콜린 및 포스파티딜 에탄올 아민 합성에 중요한 퓨린 대사에 대한 영향에 대한 증거가 제한된 것으로 보인다 [8].

이러한 중요한 지질의 합성 파괴와 함께, 세라마이드 대사는 "프로 베리어", 매우 긴 사슬 세라마이드의 감소 및 더 짧은 사슬 "프로-아 opt 토 시스"세라마이드의 생산 증가로 방해된다 [9-12]. 이것은 대규모 연구에서 혈청 저밀도 지단백질 (LDL) 수준에 미치는 영향과 무관 한 DR에 유익한 영향을 미치는 대규모 연구에서 나타난 페노 피 브레이트의 잠재적 치료 적 이점에 대한 링크를 제공한다 [9,13]. 이것은 당뇨병이있는 사람들에게 방해가되도록 잘 확립 된 과정 인 세라마이드 대사 및 합성이 변경되어 잠재적으로 추정됩니다 [14].

이 모든 증거는 망막 내에서 조절되지 않은 지질 대사 및 기능의 일부 작은 영역에 대한 통찰력을 제공하지만 잠재적 인 바이오 마커 발달에서의 역할을 진정으로 이해하고 잠재적으로 기계적인 역할을 방해하는 지질 대사가 DR의 맥락에서 작용할 수있는 것을 이해하려면 더 일관된 그림이 필요합니다.

관심있는 새로운 영역은 장 미생물 군과 망막 질환 사이의 상호 작용입니다. 이 새로운 분야에서 장 미생물 군집의 헌법이 순환 요인의 복잡한 상호 작용을 통해 개체가 개발하는 망막 병리에 영향을 줄 수 있다는 증거가있다. 일단 그러한 요인은 담즙산 타우로 르 소도시 콜산 (TUDCA)의 대사 산물이다 [15-18]. 이것은 망막에서 발현 된 Takeda G 단백질 결합 수용체 5 (TGR5) 수용체에 작용하며, 염증성 세포가 망막으로의 접근을 감소시켜 DR 발달로부터이를 보호하고 광 수용체를 보존한다는 증거를 가지고있다 [15-18]. 그러나 증거는 다소 약탈되어 있으며이 효과가 어떻게 발생할 수 있는지에 대한 완전히 이해하지 못하며, 그것이 다른 실험 환경에서 실제로 재현 할 수 있는지에 대한 완전한 이해는 없습니다.

이 연구의 일부로 우리는 혈액 내 지질 대사에서의 유해한 변화를 반영 할 수있는 혈액 내 지질의 변화를 조사하는 것을 목표로하고 혈액 침체 장벽의 완전성 상실뿐만 아니라, 이것이 변형 된 GUT 미생물 유헌과 관련된 순환 마커에 의해 영향을받을 수 있으며, 이는 DR 및 지질 환경의 발달에 영향을 미친다.

배경

DR은 저소득 및 중간 소득 국가에서 영국과 같은 고소득 국가에 이르기까지 임상 실무 및 공중 보건 의료 제공에 큰 도전을 제시합니다 [1]. 따라서 초기 단계에서 DR을 치료하기 위해 악용 될 수있는 기계적인 경로에 대한 통찰력은 후속 치료의 부담으로보다 집중적 인 치료를 요구하는 방대한 양의 환자의 의료 시스템을 완화시키는 데 큰 도움이됩니다.

성공적인 새로운 요법 또는 바이오 마커의 발달에 필수적은 질병이 시작되고 발전하는 기본 병리 생리 학적 메커니즘에 대한 철저한 이해입니다. 현재 당뇨병 성 황반 부종 (DMO)의 기초가되는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)의 역할과 같은 DR의 특정 측면에 대해 잘 이해하고있다 [19]. 그러나, VEGF의 생산을 주도하기 위해 망막에서 발생하는 대사 변화에 대해서는 상대적으로 거의 이해된다.

근본적으로 혈당이 열악한 혈당 조절은 DR DR을 악화 시킨다는 것이 잘 확립되어있다 [20,21]. 그러나, 헤모글로빈 A1C (HBA1C)의 이러한 변화는 아마도 DR을 위협하는 비전을 개발할 위험의 약 6.6%를 차지할 것입니다 [5,22]. DR을 가진 사람들에게 더 나은 조기 치료를 제공하기 위해 설명 할 수없는 위험을 더 잘 이해하는 것이 중요합니다.

현재 우리는 DR과 뮤린 모델에 대한 여러 연구에서 지질 대사의 변화에 ​​대한 소수의 연구를 가지고있다 [7,7,9-12,18]. 현재 이것은 지질 경로가 진정으로 중단되는 일관된 그림을 형성하지 않으며 DR의 초기 변화를 뒷받침 할 수 있습니다. 이전의 연구에서 복잡한 스핑 고지 질 및 세라마이드 대사는 부분적으로 DR이 있거나없는 것의 차이를 반영 할 수 있다고 가정했다 [7,10,11]. 그러나 이것은 다른 그룹의 환자에서 반복되지 않았으며 다른 집단에서는 검증되지 않았습니다.

마찬가지로, 망막 질환에서 장 미생물 군의 역할을 조사하는 몇 가지 연구가있다 [16,23-26]. 장내 미생물 다양성 및 DR 개발에 중점을 둔 더 적은 수가 있습니다 [26,27]. 결정적으로 장 미생물 군집이 아직 잘못 정의 된 경로를 통해 DR의 발달에 영향을 줄 수 있다는 좋은 증거가있는 것으로 보인다 [27].

우리의 제안 된 연구는 다른 등급의 DR을 가진 사람들의 지질 대사 변화를 조사하는 것을 목표로하며, 이러한 지식을 통해 이러한 변화가 어떻게 다양한 등급의 DR을 개발하고 잠재적으로 향후 개입을위한 새로운 치료 목표를 제공 할 수 있는지 더 잘 이해할 수있을 것입니다.

연구 질문

DR의 다른 단계를 반영 할 수있는 혈장 지질이 있습니까? 잠재적으로 스크리닝을 안내하고 DR의 병리 생리학에 대한 기계적 통찰력을 제공하는 바이오 마커 역할을 할 수 있습니까?

연구 개요

목표와 목표

주요 목표

- DR의 심각성이 다른 사람들의 혈청 지질을 조사하려면

이차 목표

• 잠재적 인 기계적 통찰력을 얻기 위해 당뇨병 적 황반 병증이 있거나없는 사람들의 지질 마커를 비교합니다.
• 미생물 군집과 관련된 순환 마커의 상호 작용과 그것이 망막의 지질 대사 및 개인에 의해 표현 된 DR의 심각성에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지 조사합니다.
• 다른 등급의 DR의 발달에 기여할 수있는 지질 대사 경로를 매핑하려면

방법

학습 유형

관찰 사례 관리 연구

연구 개요

아래에 요약 된대로 당뇨병 및 다양한 수준의 DR 및 DMO를 가진 사람들의 지질 학적 및 대사 프로파일을 비교하는 관찰 사례 관리 연구. 이들은 현재 DR 환자의 현재 클리닉 데이터베이스에서 일상적인 클리닉 출석 및 식별을 통해 상영 및 채용됩니다. 동의 전에 연구에 관한 정보가 제공됩니다.

이 데이터는 기본 인구 통계 학적 데이터, 병력, 현재 당뇨병에 대한 현재 요법 및 OCT (Optical Coherence Tomography) 스캔 (OCT) 스캔 및 임상 검사를 포함한 안과 진단의 세부 사항을 포함한 사례 기록에서 수집 될 것입니다. 혈청 및 소변 샘플을 제공합니다. 연구가 참가자에게 미치는 영향과 추가 비용을 최소화하기 위해,이 샘플 컬렉션은 Prince Philip Hospital (PPH) 내 연구팀의 구성원이 가능한 한 일상적인 클리닉 방문에서 수행됩니다.

참가자는 식별 가능한 정보의 데이터베이스와 수집에 대한 모든 데이터 유사 익명화되어 있으며, 잠긴 보안 사무실의 HDDUHB 내의 연구 파일에 보관 된 지정된 연구 ID를 갖습니다. 관찰 사례 관리 연구이기 때문에 무작위 배정은 없으며 샘플 처리 및 분석 단계에서만 눈을 멀게 할 것이며 HDDUHB의 연구팀은 의사 분석 데이터에만 액세스 할 수 있습니다.

학습 인구, 주제 선택, 채용 및 학습 일정

후 향적 잠재적 참가자 식별 및 채용 :

적격 환자는 HDDUHB 기존 DR 데이터베이스의 직접 치료 팀과 클리닉 출석 기록을 포함한 기타 임상 소스의 사례 기록에서 확인됩니다. 연구 전달 팀의 일환으로 연구 간호사를 포함 시키면 정상 클리닉 출석에 대한 연구의 일환으로 연구 간호사의 사전 동의 및 샘플 수집을 포함하여 연구 방문의보다 효율적인 조직을 가능하게 할 것입니다. 이는 클리닉 방문에 대한 연구 방문 조직의 효율성을 향상시킵니다. 이것은 당뇨병 환자와 논의한 것이 샘플 컬렉션 방문을 가능한 한 쉽게 쉽게 만들 수 있도록 허용되고 바람직한 접근법이라고 동의했습니다.

이 환자들은 초대장 편지 및 참가자 정보 시트 (PIS)와 HDDUHB R & D 부서의 환자를위한 최신 GDPR 전단지를 통해 임시 과정에 연락 할 것입니다. R & D 간호사의 전화 인터뷰와 함께 연구팀이 이어질 것입니다. 참가자가 참여에 대한 의지를 전달하는 경우 전화 선별 일정 (부록 참조)을 준수합니다. 이 "인터뷰"는 잠재적 인 참가자가 참여할 의지, 자격 평가 및 연구 방문 조직의 기꺼이 확인을 광범위하게 구성 할 것입니다. 이는 연구 데이터 수집의 일부가 아닙니다. 그들이 연구에 포함되기를 원한다면, R & D 부서 방문은 표준 클리닉 출석을 중심으로 정리 될 것입니다. 이 방문은 사전 동의 및 샘플 수집 전에 자격을 추가로 평가하기위한 것입니다.

예상 모집 :

DM의 새로 진단 된 DR 또는 DMO가 새로 진단 된 Medical Retina 서비스 클리닉에 참석 한 환자는 HDDUHB R & D 부서의 환자를위한 최신 GDPR 전단지 인 PIS, 클리닉에 참석하기 전에 초대장을 보내게됩니다. 그런 다음 임상의는 환자와의 연구에 대해 논의하고 임상 검토 전에 참여하도록 초대합니다. 당일에 확인 된 새로운 사례 인 적격 환자의 경우, 임상의는 연구를 소개하고 OCT 스캔 및 임상 검토를 기다리는 동안 환자에게 PIS 및 초대장을 제공 할 수 있습니다. 그런 다음 임상의는 잠재적 참가자 세부 정보를 연구 전달 팀과 공유하여 추가 자격 평가, 사전 동의 및 샘플 수집을 포함한 연구 방문을 마련합니다.

또한 PPH 내에 게시 된 연구를 공개하는 포스터가 있으며,이 연구 팀의 연락처 정보가 포함되어 관심있는 잠재적 참가자가 학습 팀에 연락 할 수 있습니다. 그 후, 그들은 초대장 편지와 PI를 받게되며, 연구 전달 팀의 전화로 자격을 평가하고 연구 출석 계획을 세울 것입니다.

이것은 다음 흐름도에 요약되어 있습니다.

개인이 참여하기로 동의하고 포함 및 제외 기준을 충족하는 경우 R & D 부서에 참석하는 동안 동의가 제공됩니다.

우리는 아래 2.2.4 절에 정의 된 그룹에서 14-20 명의 환자를 모집하는 것을 목표로 할 것입니다. 이것은 아래에 요약 된 전력 계산을 충족시킵니다.

자격 기준

포함 기준은 다음과 같습니다.

제 2 형 당뇨병 진단 멜리 투스 남성 또는 여성 18-80 세

제외 기준은 다음과 같습니다.

참가자는 연구 팀이 위험에 처할 수있는 알려진 감염성 질환을 가진 DMO 잠재적 참가자에 대한 유리 체내 치료법으로 연구 이전 치료에 포함되지 않거나 동의하지 않을 수 없습니다. TB, HIV, 간염) 17 세 미만 또는 81 세 이상 지질 대사에 영향을 미치는 기본 유전 적 상태로 알려진 기저 유전자 상태

참가자는 다음과 같이 설명 된 바와 같이 다양한 등급의 당뇨병 안과 질환에 따라 6 개의 그룹 중 하나에 할당됩니다.

그룹 1- 당뇨병 성 망막 병증 또는 황반 병증 그룹 2- 온화한 사전 분포증 DR 그룹 3- 중등도 전처리 DR Group 4- 심각한 증식 전 증식 DR Group 5- 증식 DR 그룹 6- 어느 정도의 DR 및 사전 치료가없는 DMO.

전력 계산

전력 계산

지질 마커의 주요 결과를 위해 우리는 3 가지 이전 연구에 대한 계산을 기반으로했습니다. 첫 번째는 Yun et al., 2020이며, 이는 아실 카르니틴 C16의 변경된 농도를 보여 주었다 (AC (C16 : 0). 여기서, AC (C16 : 0)는 DR이없는 것보다 평균 0.35 μm 더 낮았다 (평균 ± 표준 편차 : 0.125 ± 0.025 μm vs 0.09 μm). 두 번째 연구는 He et al., 2024의 연구이며, T2DM과 DR을 가진 것과 T2DM 및 DR이없는 것 사이의 다양한 지질을 비교합니다. 따라서 T2DM 및 DR을 가진 사람들을 연구 할 때, D18 : 0/24 : 0) (D18 : 0/24 : 0) (22.36 Log2의 CER (D18 : 0/24 : 0)) (22.36 LOG2의 변환 된 데이터는 23.00으로 변환 된 데이터가 약 0.5 Log2 단위의 표준 편차가없는 DR의 데이터를 23.00으로 변환했습니다.

샘플 크기 계산을 위해 아래 공식 사용 :

n = 2 [(z_α+z_π)^2/{((μ_OBS-μ_CON))/σ}^2]

여기서 z는 표준화 된 정규 분포에서 유의성과 힘을 나타냅니다. 우리는 유의 수준을 5% (유형 I 오류의 기회), Z_α = 1.96으로 설정했습니다. 우리는 z_π = 1.282를 제공하는 90% (100% -β, Type II 오류 가능성)로 전력 (π)을 설정했습니다.

이것은 AC의 경우 11의 그룹 크기를 생성하고 (C16 : 0), 13은 CER (D18 : 0/24 : 0)을 생성했습니다. 따라서, 14 개 이상의 그룹은 상기 계산에 따라 적절한 전력을 제공해야한다.

통계 분석 계획

통계 분석 데이터 처리 : 지질 및 대사 기술에 대한 표준화 된 데이터 추출 및 정규화를 사용하여 JLG 그룹 내에서 이미 확립 된 표준 프로토콜 사용 : Pychem, Umetrics Simca, R Studio, Metaboanalyst 3.0 및 Roccet. 데이터 분석 : 파라 메트릭 데이터에 대한 적합한 일 변량 2 방향 ANOVA 및 비모수 데이터에 대한 Kruskal-Wallis 테스트는 적합한 임상 매개 변수의 통계적 테스트에 사용될 것입니다. 대사 네트워크의 PLS-DA 및 신학교 클러스터 분석을 포함한 다변량 통계 분석은 지질 학적 및 대사 데이터에 대해 수행 될 것이다. 회귀 분석은 임상 파라미터 및 잠재적 바이오 마커의 분석에 사용될 것입니다. 수신기 작동 특성 곡선 분석은 DR 및 DMO의 다양한 심각도를 구별 할 때 성능을 평가하는 데 사용됩니다.

유의 임계 값 : 오 탐지 율에 대한 수정이있는 p <0.05.

연구 결과

연구 결과는 순환 지질의 분석을 완료하여 DR과 관련 될 수 있고 잠재적으로 다른 개체에서 차등 질병 발현에 대한 설명 메커니즘을 제공하는 전신 순환 지질 및 대사 산물의 변화가 있는지 여부에 대한 통찰력을 제공 할 것이다.

타임 스케일

이 연구는 2024 년 10 월까지 2024 년 11 월/12 월에 NHS Rec 및 HRA/HCRW 검토를 진행하기 위해 2024 년 10 월까지 RQSG (Research and Sponsorship Group)를 통한 HDDUHB 후원에 적용될 것입니다. 포트폴리오 상태는 HRA/HCRW 검토의 일부로 평가됩니다. 승인 및 지역 설정 후, 채용 시작 목표 날짜는 2025 년 1 월이며, 연구 방문은 2025 년 1 월 중순부터 20 개월에서 2026 년 1 월까지 시작됩니다. 분석은 2025 년 7 월부터 이루어지고 2026 년 4 월부터 혈액 혈장 및 소변 대사 산물 및 지질에 대한 지속적인 분석과 함께 2030 년 1 월 까지이 연구에 대해서만 발행 된 결과 및 제출의 완료가 이루어질 것입니다. 체류 시간은 초기 분석보다 길다. 따라서 결과에 불일치가 있거나 연구 결과를 검증 할 때 재분석이 수행 될 수있다. 이 분석이 완료되면 샘플이 파괴 될 예정입니다. 이것은 2030 년 1 월 이전 일 수 있습니다.

연구 종료는 모든 연구 방문의 완료 및 수집 된 샘플에 대한 모든 대사 및 지질 학적 분석의 완료로 정의됩니다.

출판 정책

결과는 Peer Reviewed Publication and Presentation for Possemination에서 제출됩니다. 출판 또는 프레젠테이션의 경우, 그룹화 된 데이터에서 개별 참가자가 식별 할 수없는 익명의 정보 만 게시됩니다. 자원 봉사자를 식별 할 수있는 데이터에 대한 개별 사례 연구 또는 출판물은 없습니다. 출판 목적으로 Francis Sanders는 첫 번째 작가 인 Rebecca Thomas, 두 번째 작가 인 Colm McAlinden이 세 번째 저자 인 Julian Griffin Penultimate 저자이자 Eirini Skiadaresi 최종 저자가 될 것입니다. 모든 보고서는 스터디 스폰서, HDDUHB, HCRW 및 모든 협력 팀과 공유되며 모든 참가자는 게시 된 보고서 사본을받을 수있는 옵션이 제공됩니다.

이 연구에서 발생하는 데이터의 소유권은 학습 팀과 해당 고용주와 함께 있습니다. 이 연구의 결과로 발생하는 지적 재산은 비례 기여에 따라 연구 기여자간에 공유됩니다.